2019년 노벨 생리의학상 윌리엄 캐얼린, 그래그 세멘자, 피터 래트클리프 공동수상

2019년 노벨생리의학상은 미국의 윌리엄 케일린과 그레그 세멘자, 영국의 피터 래트클리프 등 3명 공동 수상자로 선정되었다.

스웨덴 카롤린스카 연구소 노벨위원회는 7일 산소 농도에 따른 세포의 반응에 관한 연구 공로를 인정해 선정했다고 발표했다. 신체 내 세포가 산소 공급의 변화에 어떻게 적응하는지를 뒷받침하는 분자 매커니즘을 규명한 것이다.

스웨덴 노벨상 위원회는 “몇 백년에 걸쳐 산소의 근본적인 중요성은 항상 논의돼 왔지만, 산소 수치에 따라 세포가 어떻게 적응하는지는 잘 알려져 있지 않았다”면서 “이들의 연구를 통해 빈혈과 암 등 기타 질환을 이겨낼 수 있는 의학적 연구를 할 수 있게 됐다”고 밝혔다.

미국 뉴욕 출신의 윌리엄 케일린은 현재 하버드대 교수 및 다나 파버 암 연구소에 재직 중이다. 영국 옥스퍼드대 교수인 래트클리프는 런던 프란시스 크릭 연구소에서 주로 연구활동을 해왔다. 세멘자는 미국 존스홉킨스 의과대학 소속 교수다.

생리학상 수상자에게는 상금으로 900만크로나(약 11억원)이 지급되며 시상식은 12월10일 열린다.

카롤린스카 인스티튜트(Karolinska Institutet)의 교수 50 명으로 구성된 노벨 총회는 노벨 생리학상을 수상했다. 노벨위원회는 후보 지명을 평가합니다. 1901년 이래 노벨상은 인류의 이익을 위해 가장 중요한 발견을 한 과학자들에게 수여되었다.

2019년 노벨생리의학상 연구업적

1. 연구 내용 요약

동물은 음식을 유용한 에너지로 변환하기 위해 산소가 필요하다. 산소의 근본적인 중요성은 수세기 동안 이해되어 왔지만 세포가 산소 준위의 변화에 어떻게 적응하는지 오랫동안 알려져 있지 않았다.

William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe 경, Gregg L. Semenza는 세포가 변화하는 산소 가용성에 어떻게 감지하고 적응할 수 있는지를 발견했다. 그들은 다양한 준위의 산소에 반응하여 유전자의 활성을 조절하는 분자 메커니즘을 확인 발견하였다.

올해의 노벨상 수상자들에 의한 중요한 발견은 생체내에서 가장 필수적인 적응 과정 중 하나의 메커니즘을 보여주었다는 것이다. 그들은 산소 수준이 세포 대사 및 생리 기능에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 우리의 이해의 기초를 확립했다. 그들의 발견은 또한 빈혈, 암 및 다른 많은 질병과 싸우는 새로운 전략을 세우기 위한 길을 열어 놓았다.

1) 중심 단계의 산소

산소는 원소 O와 O2, 지구 대기의 약 5 분의 1을 차지한다. 산소는 동물의 삶에 필수적이다. 그것은 사실상 모든 동물 세포에 존재하는 미토콘드리아에 의해 음식을 유용한 에너지로 전환시키기 위해 사용된다. 1931년 노벨 생리-의학상을 수상한 오토 워버그 (Otto Warburg)는 이러한 전환이 효소 과정이라고 밝혔었다.

진화 과정에서 조직과 세포에 충분한 산소 공급을 보장하는 메커니즘이 개발되었었다. 목 양쪽의 큰 혈관에 인접한 경동맥에는 혈액의 산소 수준을 감지하는 특수 세포가 들어 있다. Corneille Heymans가 1938년 노벨 생리 의학상을 수상한 결과 경동맥을 통한 혈액 산소 감지가 뇌와 직접 통신하여 호흡 속도를 제어하는 방법을 보여주는 발견으로 노벨상을 수상했었다.

2) HIF(Hypoxia-inducible factor)가 현장에 들어옴

낮은 산소 수준(저산소증)에 대한 경동맥 조절식 빠른 적응뿐만 아니라 다른 기본적인 생리적 적응이 있다. 저산소증에 대한 주요 생리학적 반응은 호르몬 적혈구 생성 인자(EPO) 수준의 상승으로 적혈구 생성(적혈구 생성)을 증가시킨다. 적혈구의 호르몬 조절의 중요성은 이미 20세기 초에 알려져 있었지만,이 과정 자체가 어떻게 O2에 의해 제어되는지는 수수께끼로 남아있었다.

Gregg Semenza는 EPO 유전자와 다양한 산소 수준에 의해 어떻게 조절되는지 연구했다. 유전자 변형 마우스를 사용함으로써, EPO 유전자 옆에 위치한 특정 DNA 세그먼트는 저산소증에 대한 반응을 매개하는 것으로 나타났다. Peter Ratcliffe 경은 또한 EPO 유전자의 O2 의존적 조절을 연구했으며, 두 연구 그룹은 산소 감지 메커니즘이 EPO가 정상적으로 생성되는 신장 세포뿐만 아니라 거의 모든 조직에 존재한다는 것을 발견했다. 이들은 메커니즘이 많은 상이한 세포 유형에서 일반적이고 기능적임을 보여주는 중요한 발견이다.

Semenza는 이 응답을 매개하는 셀룰러 구성 요소를 식별하고자 했다. 배양 된 간 세포에서 그는 확인 된 DNA 세그먼트에 산소 의존적 방식으로 결합하는 단백질 복합체를 발견했다. 그는 이 복합체를 저산소증 유발 인자(HIF)라고 불렀다. HIF 복합체를 정제하기위한 광범위한 노력이 시작되었고 1995 년에 Semenza는 HIF를 암호화하는 유전자의 식별을 포함하여 그의 주요 연구 결과를 발표 할 수있었다. HIF는 현재 HIF-1αa 및 ARNT로 명명된 2 개의 상이한 DNA- 결합 단백질, 이른바 전사 인자로 구성되는 것으로 밝혀졌다. 이제 연구자들 은 퍼즐을 풀기 시작하여 어떤 추가 구성 요소가 포함되었고, 그 메카니즘이 어떻게 작동하는지 이해할 수 있게 되었다.

3) VHL: 예기치 않은 파트너

산소 준위가 높을 때, 세포는 매우 적은 HIF-1αa를 함유한다. 그러나 산소 수준이 낮으면 HIF-1αa의 양이 증가하여 HIF 결합 DNA 세그먼트가 있는 다른 유전자뿐만 아니라 EPO 유전자에 결합하여 조절할 수 있게된다(그림 1). 몇몇 연구 그룹은 일반적으로 빠르게 분해되는 HIF-1αa가 저산소증의 분해로부터 보호됨을 보여 주었다. 정상적인 산소 수준에서, 2004 년 노벨화학상인Aaron Ciechanover, Avram Hershko, Irwin Rose가 인정한 프로테아좀(proteasome)이라는 세포 메카니즘은 HIF-1αa를 분해한다. 이러한 조건에서 작은 펩티드, 유비퀴틴 HIF-1αa 단백질에 첨가된다. 유비퀴틴은 프로 테아 좀에서 분해 될 단백질에 대한 태그로서 기능하다. 유비퀴틴이 산소-의존적 방식으로 HIF-1αa에 결합하는 방법은 여전히 중요한 문제로 남아있다.

답은 예상치 못한 방향에서 나왔다. Semenza와 Ratcliffe가 EPO 유전자의 조절을 탐색하는 것과 거의 동시에 암 연구원 William Kaelin, Jr.는 유전적 증후군인 von Hippel-Lindau 's disease (VHL disease)를 연구 하고 있었다. 이 유전병은 유전된 VHL 돌연변이를 가진 가족에서 특정 암의 위험을 극적으로 증가시킨다. Kaelin은 VHL 유전자가 암의 발병을 예방하는 단백질을 암호화 함을 보여 주었다. Kaelin은 또한 기능성 VHL 유전자가 결여 된 암 세포가 비정상적으로 높은 수준의 저산소증 조절 유전자를 발현 함을 보여주었다. 그러나 VHL 유전자가 암 세포로 재도입될때 정상 수준이 회복되었다. 이것은 VHL이 저산소증에 대한 반응을 조절하는데 관여했음을 보여주는 중요한 단서였다. VHL이 단백질을 유비퀴틴으로 표지하여 프로 테아좀의 분해를 나타내는 복합체의 일부임을 보여주는 여러 연구 그룹에서 추가 단서가 나왔다. Ratcliffe와 그의 연구그룹은 VHL이 HIF-1αa와 물리적 으로 상호작용할 수 있으며 정상적인 산소 수준에서 분해가 필요하다는 것을 보여주었다. 이것은 VHL을 HIF-1αa에 결정적으로 연결시켰다.

4) 산소는 균형을 잡는다

많은 조각들이 제자리에 떨어졌지만 여전히 부족한 것은 O2준위 VHL과 HIF-1αa 사이의 상호작용을 어떻게 조절하는지에 대한 이해였다. 이 연구 는 VHL- 의존적 분해에 중요한 것으로 알려진 HIF-1αa 단백질의 특정 부분에 초점을 맞추었고, Kaelin과 Ratcliffe는 O2 감지의 핵심이 이 단백질 도메인 어딘가에 있다고 의심했다. 2001년에 동시에 발표된 2 개의 논문에서 그들은 정상적인 산소준위에서 히드록실기가 HIF-1αa의 두 가지 특정 위치에 추가됨을 보여 주었다(그림 1). prolyl hydroxylation 이라고 하는 이 단백질 변형VHL은 HIF-1αa를 인식하고 이에 결합하여 정상적인 산소 수준이 어떻게 산소-민감성 효소 (소위 프롤릴 하이드 록 실라)의 도움으로 빠른 HIF-1αa 분해를 제어하는지 설명했다. Ratcliffe와 다른 연구자들에 의한 추가 연구는 책임있는 프롤릴 히드록 실라제를 확인했다. 또한 HIF-1αa의 유전자 활성화 기능이 산소-의존성 히드록 실화에 의해 조절되는 것으로 나타났다. 노벨상 수상자들은 이제 산소 감지 메커니즘을 설명하고 그것이 어떻게 작동하는지 보여주었다.

그림 1.산소 수준이 낮 으면 (저산소증) HIF-1αa는 분해되지 않고 핵에 축적되어 ARNT와 결합하여 저산소증 조절 유전자의 특정 DNA 서열 (HRE)에 결합한다. (1).정상적인 산소 수준에서, HIF-1αa는 프로 테아 좀 (2)에 의해 빠르게 분해된다.산소는 히드 록 실기 (OH)를 HIF-1αa (3)에 첨가함으로써 분해 과정을 조절한다.그런 다음 VHL 단백질은 HIF-1αa와 복합체를 인식하고 형성하여 산소 의존적 방식으로 분해된다(4).

산소는 생리학 및 병리학을 형성

이번 노벨상 수상자의 획기적인 연구 덕분에 우리는 다른 산소 수준이 기본적인 생리과정을 어떻게 조절하는지에 대해 훨씬 더 많이 알게 되었다. 산소 감지는 세포가 신진 대사를 낮은 산소 수준(예 : 강렬한 운동 중 근육)에 적응시킬 수 있도록 합니다. 산소 감지에 의해 제어되는 적응 과정의 다른 예는 새로운 혈관의 생성 및 적혈구의 생성을 포함한다. 우리의 면역 체계와 다른 많은 생리 기능도 O2 감지 기계에 의해 미세 조정됩니다. 태아 발달 과정에서 정상적인 혈관 형성 및 태반 발달을 제어하기 위해 산소 감지가 필수적인 것으로 나타났다.

산소 감지는 많은 질병의 중심이다(그림 2). 예를 들어, 만성 신부전 환자는 종종 EPO 발현 감소로 인해 심각한 빈혈로 고통받는다. EPO는 신장의 세포에 의해 생성되며 위에서 설명한 바와 같이 적혈구의 형성을 제어하는데 필수적이다. 또한, 산소 조절 기계는 암에서 중요한 역할을 한다. 종양에서, 산소 조절기구는 혈관 형성을 자극하고 암 세포의 효과적인 증식을 위한 신진 대사를 재구성하는데 이용된다. 학교 연구실험실 및 제약회사에서 강렬하고 지속적인 노력이 이제 산소 감지 기계를 활성화 또는 차단하여 다른 질병 상태를 방해할 수 있는 약물 개발에 중점을 두어 개발에 앞장서고 있다.

그림 2. 산소 감지에 대해 수여 된 메커니즘은 생리학에서 근본적으로 중요하다. 많은 병리학적 과정도 영향을 받는다. 빈혈, 암 및 기타 질병의 치료를 위해 산소 조절 기계를 억제하거나 활성화 할 수있는 새로운 약물을 개발하기 위해 집중적 인 노력이 진행되고 있다.

주요 간행물: Semenza, GL, Nejfelt, MK, Chi, SM & Antonarakis, SE (1991). 저산소증-유도 성 핵 인자는 인간 에리트로 포이 에틴 유전자에 3 '에 위치한 인핸서 요소에 결합한다. Proc Natl Acad Sci USA,88, 5680-5684

Wang, GL, Jiang, B.-H., Rue, EA & Semenza, GL (1995). 저산소증-유도 인자 1은 세포 성 O2장력에의해 조절되는 기본-나선-루프-나선 -PAS 이종이 량체이다. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

Maxwell, PH, Wiesener, MS, Chang, G.-W., Clifford, SC, Vaux, EC, Cockman, ME, Wykoff, CC, Pugh, CW, Maher, ER & Ratcliffe, PJ (1999).종양 억제 단백질 VHL은 산소-의존적 단백질 분해에 대한 저산소증-유도 성 인자를 표적으로한다.자연, 399, 271-275

Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, JM, Lane, WS & Kaelin Jr., WG (2001) ) HIFa은 프롤린 히드 록 실화에 의해 VHL 매개 파괴 대상 : O 함의2센싱.과학, 292, 464-468

Jakkola, P., Mole, DR, Tian, ​​Y.-M., Wilson, MI, Gielbert, J., Gaskell, SJ, von Kriegsheim, A., Heberstreit, HF, Mukherji, M., Schofield, CJ, Maxwell , PH, Pugh, CW & Ratcliffe, PJ (2001).O2조절 프 롤릴 히드 록 실화에의한 폰 히펠-린다 우 유비퀴 틸화복합체에 대한 HIF-αa의 표적화.과학, 292, 468-472

■노벨 생리의학 수상자 소개

◇William G. Kaelin Jr.

William G. Kaelin Jr.는 1957 년 뉴욕에서 태어났다. 그는 Durham의 Duke University에서 MD를 받았다.그는 볼티모어의 존스 홉킨스 대학교와 보스턴의 Dana-Farber Cancer Institute에서 내과 및 종양학에 대한 전문 교육을 받았다. 그는 Dana-Farber Cancer Institute에 자체 연구소를 설립하고, 2002 년 하버드 의과대학의 정교수가 되었다. 1998 년부터 Howard Hughes Medical Institute의 수사연구관이다.

◇Peter J. Ratcliffe 경

Peter J. Ratcliffe 경은 1954년 영국 Lancashire에서 태어났습니다. 그는 캠브리지 대학교의 Gonville과 Caius College에서 의학을 전공했으며 옥스포드에서 신장학 전문 교육을 받았습니다. 그는 옥스퍼드대학교에 독립적 인 연구 그룹을 설립하고 1996년 정교수가 되었다. 런던의 프랜시스 크릭 연구소 (Francis Crick Institute)의 임상 연구 책임자, 옥스포드의 Target Discovery Institute 소장 및 Ludwig Institute for Cancer Research의 회원이다.

◇Gregg L. Semenza

Gregg L. Semenza는 1956 년 뉴욕에서 태어났다. 보스턴의 하버드 대학교에서 생물학 학사학위를 취득했다. 1984년 펜실베이니아 의과 대학 필라델피아 의과대학에서 MD / PhD 학위를 받았으며, 더럼의 듀크 대학교에서 소아과 전문의로 훈련했다. 그는 볼티모어의 존스 홉킨스 대학교(Johns Hopkins University)에서 박사후 과정을 수료했으며, 독립적 인 연구 룹을 설립했다. 1999년 존스 홉킨스대학교 (Johns Hopkins University)에서 정교수가 되었으며, 2003 년부터 존스 홉킨스 세포공학 연구소의 혈관연구 프로그램 책임자로 있다.

참고문헌: MLA 스타일 : 보도 자료 : 생리 또는 의학 2019의 노벨상. NobelPrize.org.노벨 미디어 AB 2019.2019 년 10 월 7 일.