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인지장애 관련 새로운 원인유전자 규명

인지장애 관련 새로운 신경회로 및 원인유전자 규명

뇌 고삐핵에서만 발현되는 유전자 GNG8 결손생쥐에서 인지장애 확인

 

김철희 교수(공동교신저자/ 충남대학교), 심인섭 교수(교신저자/경희대학교), 이현주 박사(제1저자/경희대학교, 한국뇌연구원)

자폐증을 비롯한 정신질환은 명확한 원인불명, 근본적인 치료부재로 과학적인 접근이 어려웠지만, 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위 같은 기술의 발전으로 원인들이 조금씩 밝혀지고 있다. 학습과 기억, 인지기능을 담당하는 새로운 뇌 신경회로 및 원인유전자가 규명됐다.

한국연구재단은 심인섭 교수(경희대학교 의과대학), 김철희 교수(충남대학교) 등 공동연구팀이 인지·발달장애 및 뇌 질환 관련 새로운 원인유전자(GNG8)와 신경회로(고삐핵)를 찾아냈다고 밝혔다.

연구팀은 앞서 뇌 고삐핵에서‘삼돌이’유전자가 발현되지 않으면 자폐증으로 이어질 수 있음을 밝힌 바 있다. 그 상세기전을 알아내기 위해 삼돌이처럼 뇌 고삐핵에서 특이적으로 발현되는 새로운 유전자를 찾고자 하였다. 그 결과 인지장애와 관련된 유전자 GNG8을 발굴해냈다.

(그림1) 인지장애 원인유전자 GNG8을 발현하는 뇌신경세포의 동정지적장애, 발달장애 환자의 전유전체 분석을 통해 발굴한 원인유전자 (gng8)의 단백질의뇌 내 발현 관찰. 내측 고삐핵(MHb)-대뇌다리사이핵(IPN) 회로에서 특이적으로 발현하는 gng8단백질은 콜린성 신경세포 (ChAT 항체로 염색됨)에서 발현됨을 확인함. 또한, gng8이 결핍된 생쥐의 경우, 인지기능 지표인 ChAT 발현이 현저히 감소한 것을 확인함.(Molecular Psychiatry, 2020) 제공 : 경희대학교 심인섭 교수

삼돌이는 신경계에서 발현되는 사이토카인(신체 방어체계 조절하는 신호물질) 유전자로 정신질환, 특히 자폐증 관련 핵심인자로 알려져 있다. 2006년 충남대 김철희 교수 연구팀 등이 국제공동연구를 통해 삼돌이로 명명하고 2018년 자폐증과의 관련성을 보고한 바 있다. 뇌 고삐핵은 정서, 혐오, 수면 등 감정조절에 관여할 것으로 추정되고 있지만 인지기능과의 관련성은 알려져 있지 않았다.

연구팀은 실제 유전자가위 기술로 GNG8 유전자를 결손시킨 생쥐에서 인지장애가 나타나는 것을 확인하였다. 수동회피검사와 수중미로검사에서 장기기억과 공간학습에 장애가 나타난 것이다.

GNG8의 부재가 학습, 기억, 인지기능의 현저한 저하로 이어진 것임을 유전자결손 생쥐모델을 통해 검증한 것이다. 나아가 이러한 인지기능 저하가 뇌 고삐핵에서의 아세틸콜린 생성이 감소된 결과라는 것을 밝혀냈다. 

신경세포간 연결을 돕는 아세틸콜린이 적게 만들어지거나 뇌내 콜린성 신경세포의 수가 줄면 인지기능 저하로 이어진다. 실제 알츠하이머성 치매의 기억력 손상 완화에 아세틸콜린분해효소 저해제가 쓰이고 있다.

(그림2) 인지장애 원인유전자 GNG8이 제거된 질환모델동물을 이용한 인지기능 행동분석 (Molecular Psychiatry, 2020) 대조군(wild-type, WT)과 비교한 유전자 녹아웃(knockout, KO) 생쥐의 인지기능 행동분석. 녹아웃 동물은 대조군과 비교하여 기억행동 (passive avoidance test)의 결핍을 보였고, 기억 및 학습을 관장하는 신경전달물질인 아세틸콜린 (ACh) 및 그 합성효소 (ChAT)의 발현 및 장기기억 강화 (LTP) 도 현저한 감소를 보임. 제공 : 경희대학교 심인섭 교수

정상생쥐에 비해 GNG8 결손생쥐에서는 기억과 학습을 조절하는 대표적 신경전달물질인 아세틸콜린 및 그 합성효소가 현저히 적게 생성되는 것으로 나타났으며, 학습 및 기억과 관련된 뇌 시냅스 가소성 지표인 해마의 장기 강화(LTP)가 현저하게 감소되었다. 실제 아세틸콜린 신호전달을 강화시키는 화합물을 투여하자 생쥐의 장기기억 및 공간학습 장애가 회복되었다.

이 연구를 통해 학습과 기억을 담당하는 새로운 뇌 신경회로와 유전자가 밝혀짐에 따라 이를 표적으로 하는 인지, 기억 및 신경퇴행 관련 질환의 치료제 개발 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 뇌과학원천기술개발사업과 바이오의료기술개발사업-연구소재지원사업(질환모델링제브라피쉬은행)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 신경과학, 정신의학 분야 국제학술지 몰레큘러 사이키아트리(Molecular Psychiatry)에 9월 28일 게재되었다.

논문명은 Regulation of habenular G-protein gamma 8 on learning and memory via modulation of the central acetylcholine system이며 저자는 심인섭 교수(교신저자/경희대학교), 김철희 교수(공동교신저자/ 충남대학교), 이현주 박사(제1저자/경희대학교, 한국뇌연구원), 최태익 박사(공동제1저자/충남대학교)이다.

한국연구재단 홍보실 제공

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