뇌 손상시 발생되는 염증에 의해 유도된 효소가 회복 방해

성인 뇌 신경세포 복구 위해서는 새로운 단백질 결합 필요

단백질 양 조절 통해 뇌 손상 회복 기간 단축시킬 수 있어

왼쪽부터 교신저자 KIST 황은미 책임연구원, 교신저자 경북대 석경호 교수, 제 1저자 김종헌 교수, 제 1저자 정현국 박사

국내 연구진이 뇌 손상 회복에 관련한 새로운 기전을 밝히고, 동물모델 실험에서 실제로 단백질 양의 조절을 통해 뇌 손상 회복 기간을 단축시킬 수 있다는 사실을 규명하여 화제다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진)은 뇌과학연구소 황은미 박사팀이 경북대학교 의과대학 석경호 교수팀과의 공동연구를 통해 성인의 뇌 손상이 복구되는 과정에 새로운 단백질 간의 결합(Hevin-Calcyon)이 필요하며, 이 결합은 회복의 초기 단계에서 중요하게 작용한다는 것을 새롭게 확인했다고 밝혔다. 이번 연구는 시냅스 형성장애와 관련된 난치성 뇌 질환 치료제 개발로 이어질 수 있을 것으로 전망되고 있다.

이 연구는 과학기술정보통신부(장관 최기영)의 지원으로 한국연구재단 뇌원천기술개발사업으로 수행되었으며, 연구결과는 국제 학술지인 「Cell Death & Differentiation」 (IF : 10.717, JCR 분야 상위 6.229%) 최신호에 게재되었다.

헤빈-칼시온 결합, 손상된 뇌 기능 조기에 회복시킬 수 있어

뇌졸중, 외상 등에 의해 뇌가 손상된 환자는 현재로서는 확실한 치료법이 없어 재활치료에 집중하고 있는 것이 현실이다. 특히 성인의 경우에는 어린아이들보다 뇌 손상의 회복 속도가 매우 더디거나 불가능한 것으로 알려져 있는데, 학계에서는 성인의 뇌에는 뇌 기능을 복구할 수 있는 여분의 신경줄기세포가 어린아이보다 부족하기 때문이라고 생각해왔다.

KIST 연구진은 오랜 시간 특징이 알려지지 않았던 뇌의 신경교세포에서 분비되는 단백질인 헤빈(Hevin)과 반응하는 칼시온(Calcyon) 단백질과의 결합을 발견하였고, 이러한 결합이 신경세포의 회복과정에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 과학적으로 증명하였다. 신경세포는 일반적으로 뇌의 기능적 측면에 직접적으로 관여한다고 알려진 세포로, 신경세포가 회복되어야 뇌질환이 치료된다고 볼 수 있다.

[그림 1] 헤빈-칼시온 결합에 염증 활성효소의 작용 매커니즘

헤빈 (Hevin)은 1996년 세포의 부착과정에 영향을 미치는 분비단백질로 최초 보고되었으나, 뇌 내에서의 역할은 2011년에 되어서야 흥분성 신경세포에만 선택적으로 성숙과정을 촉진할 수 있다는 사실이 보고된 바 있다.

이후로 많은 과학자들이 헤빈의 신경세포에서의 수용체를 찾기위한 연구를 수행해 왔으나, 긴 시간동안 그 정체가 알려지지 않았다. 이에 주목한 연구팀이 결합단배질 분석연구기법을 이용하여 수용체를 찾기 위한 연구에 도전한 것이다.

연구팀은 다양한 결합단백질 분석기법을 이용하여 헤빈의 수용체인 칼시온 (Calcyon)을 발견했다고 전했다. 뇌 속의 헤빈-칼시온 결합을 증가시키면 뇌 안에서 신경세포 간에 더 많은 연결부위를 빠르게 생성하게 하여 손상된 뇌 기능이 조기에 회복된다는 것을 확인한 것이다. 두 단백질은 정상적인 뇌 조직에서는 결합된 형태의 단백질들이 잘 관찰되나, 외상성 뇌 손상을 받은 환자에게서는 결합 단백질의 양이 현저히 감소하여 있음을 확인하였다.

연구팀은 “비교적 짧은 시간 내에 발견했다. 그러나 헤빈-칼시온 결합이 가지는 생체 내에서의 중요성을 이해하기 위해서는 두 단백질에 대한 좀 더 깊은 이해가 필요하였으며, 실제 두 단백질의 결합이 어느 시기에 또는 어느 환경에서 중요한 역할을 수행하는지 조사할 필요가 있었다”며 “두 단백질의 함량이 성인이 될수록 증가하는 것을 확인하였기에 외상성 뇌 손상이나 뇌질환에 많은 연구경험을 가진 공동연구자와의 협력이 해답을 줄 수 있을 것으로 확신한다”고 전했다.

[그림 2] 만성 외상성 뇌병증(CTE) 환자 뇌에서 헤빈-칼시온 결합(붉은 점)의 감소

“이번 연구, 난치성 뇌 질환 치료제 개발로 이어질 수 있을 것”

경북대 연구진은 뇌 손상 동물모델을 결합된 단백질을 통해 이용하여 뇌 손상이 회복되는 과정을 단계적으로 확인하였다. 연구진은 뇌 손상 초기에 진행되는 염증반응으로 인해 유발된 효소단백질이 헤빈을 분해하여 헤빈-칼시온 결합을 저해한다는 것을 발견하였다. 4주 정도면 회복되는 뇌 손상을 입은 동물 실험에서 뇌의 손상 부위에 직접 염증반응 억제제를 투여하면 2~3주 만에 회복될 만큼 빨라졌고, 반대로 염증 단백질을 추가로 투여하면 회복이 더뎌짐을 확인하였다.

공동연구팀은 뇌 손상 회복에 중요한 초기 단계에 과정에 헤빈-칼시온 결합이 부족하게 되면 효과적인 복구과정이 저해될 가능성이 있다는 사실을 밝혀냈다. 이 연구는 새로운 단백질간 결합을 발견한 KIST 황은미 박사팀과 인간 외상성 뇌 손상을 연구해온 KIST 류훈 박사팀 그리고 다양한 동물모델에서의 염증 연구를 수행해온 경북대 석경호 교수팀이 각자의 전문분야를 살린 5년간의 지속적인 융합연구 결과다.

이번 연구에서 주목할 부분은 헤빈-칼시온 결합은 성체의 뇌 손상 이후 복구과정에 관여하는 신경-교세포의 상호 작용을 보여주는 대표적인 예가 될 수 있다는 것이다.

특히 실제 뇌 손상에서 일어나는 염증반응에 의한 단백질 분해 효소들의 역할을 시기적으로 보여줌으로서, 신경세포의 복구과정이 발생과정과 다른 점을 설명한 것이 특징이다.

이러한 과정을 잘 조절할 경우 성인에서도 신경세포의 복구과정이 더 쉽게 진행될 수 있다는 것을 증명해, 신경세포 복구가 필요한 뇌 손상이나 뇌질환에 실험결과를 적용할 수 있는 가능성을 보여주었다.

KIST 황은미 박사는 “뇌 손상뿐만 아니라 퇴행성 뇌 질환에서도 공통적으로 염증반응이 나타나므로, 이러한 뇌 질환들을 치료하기 위해서는 헤빈-칼시온 결합을 고려해야 함을 알 수 있다”며, “본 연구 결과는 향후 시냅스 형성장애와 관련된 난치성 뇌 질환 치료제 개발로 이어질 수 있을 것”이라고 밝혔다.