UNIST 연구진, 세포 분열시 DNA 복제 스트레스 해소 돕는 새 단백질 발견

NSMF 단백질 발현 억제시켜 암세포 죽여 .. 新항암제 개발 기대

세계적 학술지 ‘Nucleic Acids Res’ 게재

연구진사진 좌측상단부터 시계방향 김홍태 교수, 채영찬 교수, 최장현 교수, 신경진 연구원(제1저자), 이주락 연구원, 김건우 연구원

암세포가 복제 스트레스에도 끄떡 않고 빠르게 증식(복제)하는 비밀이 곧 풀릴 전망이다. 세포 분열 중 발생하는 DNA 복제 스트레스 해소를 돕는 새로운 단백질이 발견됐기 때문이다. 암세포에서 이 단백질이 부족해지자, 암세포가 죽었다. 이 원리를 이용한 새로운 항암제 개발의 기대감 또한 높아지고 있다.

UNIST 채영찬·김홍태·최장현 교수팀은 세포 분열 중 발생하는 DNA(리옥시리보핵산) 복제 스트레스 해소를 돕는 ‘NSMF’ (엔에스엠에프) 단백질을 밝혀냈다. DNA 복제 스트레스는 복제 과정에서 발생하는 오류로 인해 DNA 복제가 멈추는 현상이다.

한국연구재단, 기초과학연구원(IBS), 국가마우스표현형사업단, 대학중점연구소(세포간 신호교신에 의한 암제어 연구센터)의 지원을 받아 이뤄진 이 연구 결과는 세계적 학술지인 ‘핵산 연구’(Nucleic Acids Research) 에 5월 8일 자로 온라인 게재됐다.

“DNA 복제 스트레스, NSMF 단백질에 의해 조절 규명”

모든 생명 활동에 필요한 정보는 DNA1)에 저장되어 있다. 따라서 오차 없는 DNA복제를 통해 유전정보를 성공적으로 후대에 전달하는 것은 종의 유지에 필수적이다. 세포는 이러한 유전자의 복제과정에서 화학물질, 방사선, 활성산소와 같은 다양한 유전독성 물질에 끊임없이 노출이 되어 오류가 생기며 이에 따라 복제가 멈추는 현상을 DNA복제 스트레스2)라고 한다.

이러한 DNA복제 스트레스를 제대로 처리하지 못한다면 결국 유전체(Genome, 게놈) 전체의 불안정성을 야기하게 되며, 이는 세포의 죽음과 노화를 촉진 시킬 뿐만 아니라 암과 같은 심각한 질병을 일으키는 핵심 기전으로 알려져 있다. 본 연구에서는 세포가 어떻게 DNA 복제 스트레스를 인식하고 해소하는지에 대하여 지금까지 알려지지 않은 작동원리를 밝혀내어 ‘유전체의 안정성을 어떻게 유지하는가’에 대한 근본 원리를 규명하였다.

DNA 복제 오류로 인해 복제 스트레스 발생시 NSMF 단백질의 역할

연구팀은 기존에 뇌의 발달과 형성에 관여한다고 알려진 NSMF3) 단백질이 다양한 내·외인성 유전독성물질에 노출돼 유발되는 DNA 복제 스트레스에 반응해 복제 스트레스를 해소시킬 수 있는 효소들을 적재적소에 배치함으로써, 결과적으로 DNA복제를 성공적으로 유도하는 새로운 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다.

연구팀은 “뇌 이외에 다양한 장기세포에서 발현이 된 NSMF의 역할을 밝혀내기 위해서 프로테오믹스4) 기법을 활용한 결합 단백질 네트워크 분석을 통해 NSMF가 DNA복제 스트레스 해소 효소들과 결합되어 있다는 것을 밝혀냄으로써 NSMF의 DNA 복제 스트레스와의 연관성을 확인하였다”며 “살아있는 세포에서 실시간으로 단백질 위치를 확인할 수 있는 단초점 세포 형광이미징 기법을 이용하여, 세포 핵 내부에 DNA 복제 스트레스에 의해 DNA 복제가 멈춘 위치로 NSMF 단백질이 빠르게 이동하는 것을 관찰하였으며, 이 때 NSMF가 PRP19, ATR과 같은 DNA 복제 스트레스 해소 단백질들을 해당 장소로의 이동하도록 유도하는 것을 확인했다”고 설명했다.

이어 “유전자가위로 관련 유전자를 제거해 세포 내 NSMF 단백질 발현을 억제했을 때, DNA 복제 오류가 쌓이게 되어 DNA 복제 멈춤이 증가하고, 스트레스가 해소되지 못해 결국 세포의 사멸에 까지 이르게 됨을 확인하였다. NSMF 유전자가 결손 된 마우스(쥐) 모델을 이용해서 이와 같은 사실을 입증했다. 세포수준을 넘어 개체수준의 연구를 통해 유전독성 화합물질 처리에 의해 유도된 DNA 복제 스트레스가 NSMF 단백질에 의해 조절돼 유전체 항상성이 유지된다는 사실을 최초로 밝혀냈다”고 덧붙였다.

“제4세대 표적항암제 개발, 탄력 받는다”

이번 연구에서 눈여겨볼 부분은 NSMF 단백질이 다양한 원인으로 유발된 DNA 복제 오류를 인지하고 DNA 복제 스트레스를 해소를 유도함으로써 결과적으로 유전체 불안정성 해소에 필수적인 역할을 함을 밝혀내었다는 것이다.

이번 연구과정에서 연구진은 NSMF 유전자가 결손 된 쥐 실험을 통해서도 이 같은 사실을 확인하기도 했다. 세포가 아닌 개체수준에서 이와 같은 사실을 입증한 것은 최초이다. 연구팀은 유전독성 화합물질 처리로 유도된 DNA 복제 스트레스가 NSMF 단백질에 의해 조절돼 유전체 항상성(Genomic Integrity)이 유지된다는 것을 쥐 모델 실험을 통해 보였다. 유전체 항상성은 DNA를 포함하는 각종 유전물질을 온전히 보존하는 것을 의미한다.

연구진은 “암세포의 복제 스트레스 대응 과정은 베일에 쌓여있었다”며 “이번 연구로 기존에 뇌 발달에 관여한다고만 알려졌던 NSMF 단백질이 세포의 복제 스트레스 해소를 돕는다는 새로운 사실 밝혀져, 암세포의 복제 스트레스 대응을 교란해 암세포를 죽이는 방식의 제4세대 표적항암제 개발이 탄력을 얻게 될 것”이라고 기대했다.