특발성 폐섬유화 질환 유발 분자기전 규명

종양억제자로 알려진 PDCD5의 역할 밝혀내

PDCD5, 폐섬유화 진단마커 및 치료표적되나

연세대학교 제1저자 박수연 교수, 교신저자 손명현 교수, 교신저자 윤호근 교수, 제1저자 홍정연 박사

폐섬유화증 치료를 위한 새로운 표적 단백질이 제시됐다. 난치질환인 특발성 폐섬유화증 환자들에게 희소식이다.

한국연구재단은 윤호근, 손명현 연세대 의과대학 교수연구팀이 특발성 폐섬유화증 환자의 클럽세포(폐의 세기관지 내 상피세포의 한 종류로서 폐손상에 오면 CCSP(club cell secretory protein) 같은 단백질을 분비하여 폐를 보호하는 역할을 하는 등 여러 역할이 알려져 있으나 폐섬유화에서는 거의 알려져 있지 않음) 에서 세포사멸 유도 단백질 5(이하 PDCD5, DNA 손상에 의해 증가해 암세포 사멸에 관여한다고 알려진 단백질, 정확한 기전은 불분명한 상태였음.)이 많아지면 섬유화 유발 단백질들이 과다분비되는 것을 알아냈다고 밝혔다. 연구팀은 이 단백질이 폐섬유화증 진단을 위한 바이오마커가 될 수 있고, 이 단백질을 억제하는 방식의 새로운 치료제 개발연구의 단초가 될 것으로 기대하고 있다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터 지원 사업 및 중견연구지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션스(Nature communications)에 5월 19일 게재(온라인판)되었다.

치료방안 없던 폐섬유화증의 새로운 발견 ‘PCDC5’

대부분의 장기는 조직 손상 후 염증 및 치유 과정을 거치는데, 지속적인 손상이나 복구가 불가능한 경우 조직이 섬유화를 일으키게 된다. 폐에서 대표적으로 섬유화를 일으키는 질병은 특발성 폐섬유화증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)으로 주로 50-70세에 발병해 5년 후 생존률이 20-30% 수준으로 아주 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 현재까지 이 질병의 원인은 불분명하며 폐 이식 이외에는 확실한 치료방법이 없어 신규 치료법의 개발 필요성이 매우 절실한 상황이다.

(그림 1) 특발성 폐섬유화 환자 및 폐섬유화 유도 생쥐모델에서 PDCD5의 증가

PDCD5(Programmed cell death 5)는 p53을 활성화하여 세포사멸을 일으키는 단백질로서 종양억제자로 알려져 있으며, 다양한 단백질과 결합하여 세포신호전달에 관여함으로써 염증 및 세포주기, 면역 등에 관여한다고 알려져 있으나 현재까지 섬유화에서는 그 기능이 알려진 바 없다. 연구팀은 이러한 현실에 주목, 특발성 폐섬유화 환자와 생쥐모델에서 폐섬유화 유도시 PDCD5의 발현이 증가되어 있음을 발견하였다. 폐섬유화에서의 PDCD5의 기능을 규명하기 위하여 폐상피세포 특이적 유전자 결손생쥐(Knock-out mice)를 제작하고 동물모델에서 그 기전을 밝혔다.

“PCDC5 선택적 저해 통해 폐섬유화 치료 전략 세울 수 있을 것”

연구팀은 특발성폐섬유화증 환자 및 폐섬유화 생쥐모델에서 PDCD5의 발현량이 증가한 것과 특별히 세기관지 상피세포 중 하나인 클럽세포(폐의 상피세포 중 하나로 주로 세기관지에 분포함. 분비 단백질을 발현하여 유해한 산물들로부터 폐를 보호하고, 전구체 세포로서의 역할을 한다고 알려져 있음. 그러나 폐섬유화에서의 기능은 잘 알려져 있지 않음.)와 폐포내 입방 상피 세포(Alveolar type II, AT2)에서 증가되어 있음을 발견하는데 성공했다.

(그림 2) 클럽세포 특이적 Pdcd5 유전자 결손시 폐섬유화에 미치는 영향

연구팀은 “폐섬유화에서 PDCD5의 기능을 조사하기 위하여, 섬유화 유발시 PDCD5의 발현이 증가된 것으로 관찰된 클럽세포와 AT2 세포 특이적 Pdcd5 유전자 결핍 생쥐를 제작하고 섬유화를 유발하였다”며 “흥미롭게도 Pdcd5의 유전자가 클럽세포에서 결핍된 생쥐에서만 섬유화가 감소한 것을 발견하여 클럽세포에서의 PDCD5의 기능이 섬유화 유발과 연관성이 있음을 확인하였다”고 설명했다.

이어 “섬유화에서 핵심적인 TGF-β 신호는 Smad와 β-cateinin을 통하여 타겟 유전자를 조절한다고 알려져 있는데, PDCD5는 TGF-β에 의한 p38/MAPK 신호전달을 받아 빠르게 인산화 및 안정화되고, 핵 내로 이동하여 Smad3 및 β-cateinin과 단백질 복합체를 이루어 섬유화 유발 분비인자들의 유전자 전사를 활성화하는 것을 밝혔다”고 덧붙이며 “폐섬유화 유발 시 클럽세포에서 증가된 클럽세포 내 PDCD5가 섬유화를 유도하는 Matricellular(ECM에 존재하는 비구조 단백질로 안정한 구조적 요소로서 기능하기보다는 조절자로서의 기능을 수행한다) 유전자들의 발현과 분비를 증가시킴으로 섬유화를 주도하는 섬유아세포의 활성화를 유도하는 기전을 명확히 규명함으로써, 향후 PDCD5의 선택적 저해를 통한 폐섬유화 치료 전략의 실마리를 제시하고 있다고 본다”고 전했다.

(그림 3) PDCD5가 매개하는 클럽세포내 섬유화 신호기전 모식도

이번 연구에서 주목할 부분은 PDCD5가 특정 유전자를 조절하여 폐섬유화를 유도하는 분자 기전을 밝힘으로써 폐섬유화의 원인 규명과 치료전략 개발을 위한 실마리를 제시하였다는 부분이다.

또한, 폐섬유화 유발 시 PDCD5의 임상학적 중요성과 클럽세포 내 섬유화 유발 기전을 명확하게 규명함으로써 폐섬유화 치료를 위한 분자표적을 발굴한 것 역시 눈여겨 볼 부분이다.

연구 관계자는 “클럽세포와 폐섬유화와의 연관성을 처음 규명하고 PDCD5의 역할을 제시함으로써, 폐섬유화증 치료연구에 기여할 것으로 기대된다”고 소감을 전했다.