기고 / 이은방 서울대 명예교수 - 천연물의약품의 노벨수상자

페니실린은 푸른곰팡이에서 분리된 항생물질

개똥쑥에서 말라리아 치료제 발견 

이은방 서울대 명예교수

천연물이란 육상에 살고 있는 동물, 식물 등의 생물과, 생물의 세포 또는 조직배양 산물 등, 생물을 기원으로 하는 산물을 말 한다. 또한 천연물 의역품이란 이들 천연물에 함유되어있는 물질을 대상으로 하여 제조된 의약품을 말한다. 원래 의약품은 최초에 천연물로부터 탄생하였다. 고대 그리스에서 버드나무 가지를 추출하여 해열 진통제로 사용하였는데, 이중의 성분인 살리실린산을 출발물질로 하여 독일의 Bayer사가 acetyl기를 도입하여 1899년에 아스피린을 합성하게 된 것이다. 

그리스 시대에 양귀비의 추출물을 강력한 진통약으로 사용하여 오다가 독일의 화학자가 Sertuerner가 1806년에 morphine을 분리하였고, 일본에서는 Nagai, Shogi가 1885년에 마황으로부터 ephedrine을 분리하는 등, 중요한 천연물의약품이다. 이렇게 고대에서 천연물의 추출물을 약으로 사용하다가 화학의 발달로부터 순수물질을 분리하여 의약품으로 제조한 과정을 거쳐서 수많은 천연물 의약약품이 탄생한 것이다. 좋은 천연물 의약품이 개발되었어도 실제 노벨상과 연결된 것은 몇 종류가 되지 않지만 노벨상을 수상하게 된 의약품이야 말로 인류에 매우 크게 공헌한 것 들이다. 

원래 노벨상의 수여는 Nobel 씨가 언급한대로 인류에게 큰 이익을 가져다 준 연구결과에 대하여 시상하고 있다. 천연물 유래의 의약품은 그 종류가 많아서 2007년도의 미국 J. of Natural Products에 기재된 통계에 의하면 현재 사용하고 있는 의약품의 62%가 천연물에서 유래되어 개발된 것이라고 조사되었다. 이 천연물 유래의 의약품으로서 여러 가지 질병을 치유한 필요불가결하고 중요한 의약품이 많이 있지만, 그 발견자들이 노벨상을 수상하지는 못하였다. 그것은 여러 가지 이유가 있지만 여기서 논하기를 생략하고, 다만, 여기에서는 노벨상을 수상한 4종의 의약품에 대하여 소개하고저 한다. 노벨 생리 혹은 의학상은 생리나 의학의 각 분야에서 연구한 과학자나 의사에게 수여한다. 스웨덴의 Korolinska 연구소가 주관하여 1901년부터 시상하기 시작하는 하는데, 매년 노벨이 서거한 날인 10월 10일에 수여한다. 그러면 이 4종의 의약품에 관하여 설명하고자 한다.

유투투

1. Penicillins

Penicillin류는 페니실린속 푸른곰팡이에서 분리된 항생물질이다. Scottland의 과학자 Alexander Fleming (St. Mary's Hospital) 이 푸른곰팽이 Penicillin rubens 에서 1928년에 처음으로 분리하였다.

당시에 Penicillin속 곰팡이의 배양액에서 많은 페니실린류가 분리되었으나 Penicillin G와 penicillin V만이 임상에서 쓰이게 되었다. 전자는 근육이나 정맥주사약이고 후자는 경구주사약으로 응용할 수 있었다. 이 항생물질은 많은 포도상 구균과 연쇄상 구균에 유효한 것으로 확인되었다. 1930년에 Fleming의 제자인 Cecil George Paine이 신생아 안염(ophthalmia neotorum)을 치료하는데 성공하여 더욱 자신을 얻었다. 1940년에 Oxford 대학의 Howard Walter Florey와 Earnst Boris Chain이 배양액으로부터 순수하게 분리하였는데 이것이 penicillin F이었다. Fleming이 이 penicillin으로 연쇄상 구균이 원인인 뇌막염을 치료한 것이 1942년 이였다. 이때가 한참 세계 제2차 전쟁(1939.9.1. -1945. 9. 2.)이 계속될 때에 군인들은 물론 일반인도 화농성 질환이 무서울 때이었다. 

전쟁에서 특히 절대적인 약물이지만 이 시기에 공급되지 못하였음은 안타까운 일이었다. 우리나라에는 45년 8.15 이후에나 구경할 수 있을 정도이었다. 1950년 6.25 전쟁 시에는 미국의 MAP(military aid program)에 의하여 의약품이 무상으로 공급되었었다. 특히, 군인들이나 일반 남자의 임균성 요도염은 한두 번의 주사로 완치되었었다. 이러한 특효 의약품을 처음 발견한 Alexander Fleming 그리고 1940년 정제된 penicillin F를 분리 한 Ernst B. Chain과 Howard W. Florey의 3인이 1945년도에 노벨 생리 혹은 의학상을 수상하게 되었다. Fleming은 Scotland 출신으로서 St. Mary's Hospital 의사이고 미생물학자이다.

2. Streptomycin

영국의 알렉산더 플레밍 우연한 사고로 페니실린을 발견했다. (sciencehistory.org)

Rutgers대학의 Selman Abraham Waksman교수가 Merck & Co.의 연구지원 과제 수행 중에 박사과정 학생인 Albert Schatz가 1943년에 Streptomyces griseus 에서 처음으로 streptomycin을 처 분리하였다. 이 연구실에서 발견한 항균물질은 actinomycin, clavicin, streptothricin, grisein, neomycin, fadicin, candicidin, candidin 등, 여러 종류이었다. 이 중에서 streptomycin과 neomycin이 많은 감염성 질환 치료에 적용되어 왔고, streptomycin은 특히 결핵균에 듣는 항생제이다. 

결핵균에 듣는 최초의 발견이라 하여 Wacksman이 1952년에 노벨 생리 혹은 의학상을 수상하게 되였다. 이 연구에서 실제 공헌자는 Schatz 이지만 역시 연구책임자인 Waksman 교수에게 수여함이 타당하다고 인정되었고 로열티 문제로 소송하는 경지에도 이르렀으나 배분 비율의 조정을 통하여 해결 되었다고 알려져 있고, 소송을 제기한 제자에 대한 소문으로 Schatz는 곤란하기도 하였다.

3. Ivermectin

ivermectin은 기생충약이다. 1975년 발견 후 에 처음에는 수의약품으로서 개의 사상충과 회충병 예방 및 치료에 사용되었다. 1987년에 승인된 바, 현재는 머리에 생기는 이, 옴, 하천맹목증, 분변선충증(strongyloides), 편충증, 회충증, 림파사상충(lymphatic fibriasis)을 치료하는 데 사용되었다. ivermectin은 목적하는 기생충들을 여러 가지 작용기전에 따라서 죽이고 경구로 사용되며, 피부병에도 적용된다. ivermectin은 avermectin계열의 약물이다.

avermectin계 화합물을 일본의 Kitasato대학의 Satoshi Omura 교수와 Merck제약의 William Cecil Campbell 이 공동으로 발견하고 ivermectin이란 물질을 만들게 되었다.

Omura 교수는 일본의 남동 해안지대의 Golf 코스에서 취하여 온 토양에서 Streptomyces avermitilis 라는 사상균을 분리하여 Campbell에게 보낸 결과, 그 배양액이 mouse의 회충인 Heligmosomoides polygyrus 에 특효인바, 여기서 avermectin계 화합물을 찾게 되었다. Campbell 은 avermectin계 화합물에서 avermectin B1 이 가장 강력하여, 결국, 22, 23-dihydroavermectin B1a 80%와 22,23, dihydroavermectin B1B 20% 의 혼합물을 ivermectin이라고 명명하여 개발하였다. 그래서 Merck는

이 ivermectin을 소, 양 등 가축의 기생충 약으로 대량으로 공급하게 되었고, 1980년대 까지 세계 제일의 판매를 기록하는 수의약품이 되었다. 이러한 동물용 기생충 약으로의 blockbuster인 반면에 Merck의 Mohamed Aziz는 WHO와 공동으로 인간의 회전사상충증 (onchocerciasis)에 대한 안전성과 유효성에 관한 시험한 결과, 안전하고 유효하다고 인정되어, 1987년에 France에서 인간 용 ivermectin 인 Mectizan으로 등록하게 되었다. 1년후 에 Merck사장인 Roy Vagelos는 회전사상충에 의한 하천맹목증을 박멸하기 위하여 기증키로 하였고 1998년에는 림파사상충의 치료용으로도 기증하였다.

2015년도 노벨 생리 혹은 의학상의 절반은 Campbell과 Ohmura의 avermectin 발견으로 이 두 분에게 수여하게 되었다. avermectin의 발견으로 그 유도체들이 하천맹목증과 림파 섬유증은 물론 광범위한 기타 기생충성 질환에 유효성이 있기 때문이다. WHO에서는 ivermectin을 필수의약품 목록에 실리고 미국 FDA에서는 기생충 약으로 승인하였다. 미국에서는 가장 상용하는 처방약으로 420 번 째 약이며 10만개의 처방에 이르기까지 하였다. 현재는 일반 약으로 사용되고 있다. ivermectin은성충류와 절지동물 기생충의 치료에 ‘경이약물’로 되었다. 이 약은 연간 2억 명 이상의 하천매목증과 림프섬유증을 가진 환자에게 안전하게 사용하였다. 1회의 복약으로 기생충이 없어지고 WHO에서는 2020년에 이 질병이 박멸되었다고 발표하였다.

플로리와 체인은 페니실린 연구에 착수했고, 페니실린이 강력한 전염병 치료 효과를 갖고 있다는 연구 결과를 발표했(f.orestryimages.org)

Merck제약회사에서 동물약품으로 처음 발매하기 시작한 약물로서 막대한 이익을 얻게 되었다. ivermectin은 특허신청이 되어 있으므로 그에 대한 royalty를 지급하였다. 일본에서 받은 로얄티에 관한 이야기이다. Merck제약사로부터 그간에 Kitasato대학에 지급한 royalty가 250억 Yen(약 2조5000억원) 이라고 한다. 이로서 Ohmura 교수는 연구실을 확장하고 1989년에 Saitama현에 Kitasato연구소 Medical Center병원 (현재 Kitasato Univ. Medical Center) 을 개설하고 운영하여 왔다. 

그는 스포츠도 애호하지만, 미술에도 관심이 있는 문화인으로서 그림이 있는 병원으로 하기로 하여 회화, 조각, 음악을 접할 수 있어 마음을 치유하는 healing art가 실천되는 병원을 상상하였다고 한다. 현제 원내의 벽에 걸린 크고 작은 회화작품은 치료환자의 눈을 즐겁게 하고 심적으로 치유를 돕게 한다고 한다.

Ohmura 교수는 원래 고등학교교사이었으나 도쿄이과대학에서 석사, 그리고 동경대학에서 약학박사 학위를 받고 Kitasato연구소의 연구원이 되어 아침에 제일 먼저 출근하고 제일 늦게 퇴근하는 사람이었다고 한다. ivermectin은 COVID-19 pandemic에 대하여 유효성을 생각하기도 하여 실험하였으나 치료제로서의 효과는 없다고 결론되었다.

4. Artemisinin

투유유(屠呦呦, Tu Yuyou)는 중국의 여자 약학자이고 교육자로서 중국한약과 동서결합 연구를 실시하여 왔고, malaria를 치료하여 수 백 만 명을 구 할 수 있는 artemisinin과 dihydroartemisin을 개똥쑥 (Artemisisa annua)에서 발견하였다. 투유유가 발견한 이들 물질은 말라리아를 치료하는 20세기 열대지방 약의 뚜렷한 돌파구가 되었고, 남아세아, 아프리카, 남아메리카 등 열대지방 개발도상국의 국민건강에 큰 공헌을 한 것이다. 그의 연구로 두유유는 2011년에 임상의학의 Lasker Award를 수상하였고, 2015년에는 노벨 생리의학상을 수상하였다. 투유유는 중국 최초의 생리의학상 수상자이고 Lasker 상과 함께 중국 인민공화국의 첫 번째 여성 수상자다. 2016년에는 중국 최고의 과학기술상을 수여받았다. 

플레밍은 문제의 곰팡이를 배양했으며, 포도상구균의 발육이 억제된 것을 확인했다.(invasive.org)

투유유는 1960년대와 70년대의 문화혁명 시에 연구를 하여 왔다. 그 시기는 모택동의 이론에 의거하여 과학자가 폄하되었을 때이다. 그런데 이 말라리아 치료제를 개발하기 시작한 이유가 있었다. 그것은 1967년 베트남 전쟁 시에 북 베트남 지도자인 호지명이 중국의 주은래 수상에게 말라리아 치료에 도움을 요청하였다. 지금까지 사용하던 chloroquine은 말라리아 원충에 저항성이 생겨서 치료율이 매우 저조하였기 때문이다. 모택동의 지시에 따라서 중국의 남쪽, 해남, 운남, 광서, 관동성에 말라리아 환자를 조사하니 어린이가 매년 수 백 만명이 사망하고 있었다. 이에 따라서 모택동은 말라리아 약을 발견하기 위한 계획을 착수하게 한 것이다.

1967년 5월 23일에 중국인민 해방군 충해방지원부와 국가 과학위원회가 Beijing에서 항내성 말라리아 예방 치료 전국 합작회의를 개최하고, 60여 과학기관이 협조하는 난관극복 3년 계획을 수립하게 되었다.

이는 5월23일에 시작하였다고 하여 Project 523이라고 하였다. 이 Project는 4개 조로 구성되어 되어 있다. 중국 20세기중국과학구술사에 의하면 이 Project는 4개의 협작조(協作組)로 구성되어 있다. 제1 협작조는 중약협작조 제2는 합성약협작조, 제3은 침구협작조, 제4 협작조는 구피제(驅避劑) 협작조로 구성되어 있다. 투유유는 1969년에 중의연구원에서 항말라리아 연구를 맡아서 과학기술 조장이 되었다.

1969년에 투는 당시 39살이었을 때, 중국한약을 스크리닝 할 것을 생각하고, 중국 처방 640개를 조사하여 380개 엑스를 만들어서 마우스에 감염시키어 검색하기 시작하였다. 그 결과, 1971년에 청호( 靑蒿, Artemisia annum) 엑스가 유효하다는 것을 알게 되였다. 다시 제조하여 마우스와 원숭이에게 실헙한 결과, 확실히 유효하였음을 확인하였다. 이에 따라서 1971년에 분자식이 C15H22O5(mp 156-157)인 결정체를 분리할 수 있었다. 이 화합물을 청호소 (靑蒿素) artemisinin이라고 명명하였다. 1977년 3월에 신형 sesquiterpene 구조의 청호소에 관하여 <과학통보>에 발표하였고, 1978년에 523-mission의 연구 성과를 감정회의에서 인정을 받게 되었다. 1981년에 WHO요구로 청호소의 국제회의에서 화학 구조를 발표하여 높이 평가 받았다.

투유유 교수는 1930년 12월 30일에 중국 절강성 저파시(浙江省 宁波市)에서 태어나서 1955년 베에징 의학원 약학과를 졸업하고 중국 중의학원 중앙연구소에서 근무하였다. 1979년 부연구원, 1980년 석사지도교수로 임명되었고 1985년 연구원이 되었다.

이상의 천연물 의약품 4가지, 즉 penicillin, streptomycin, ivermectin, 그리고 artemisinin에  관하여 그 발견 배경, 경위, 과정 또는 발견자의 소개 등을 기술하였다. 이 4가지 천연화합물의 발견으로 인류의 질병 치료에 지대한 연향을 가져오게 되었다.

Nobel이 언급하기를 수상자는 “ Those who, during preceding year, have conferred the greatest benefit to mankind" 이어야 한다고 하였다. 이들 4가지 약의 발견으로 인류의 질병치료에 크나 큰 도움이 된 것은 불문가지이다.

현재 COVID-19 pandemic 세상으로 전 세계가 몸살을 앓고 있다. 이러한 새로운 질병은 앞으로도 또 발생 하지 않는 다고 할 수 없다. 그러한 것을 예상하여 천연물 연구는 계속되어야 한다고 믿는 바이다.