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뇌로 약물 전달 '혈액-뇌 장벽 투과 압타머' 개발

 UNIST 박태은·주진명 연구팀,‘뇌 질환 치료제’효과적으로 전달

인공 혈액-뇌 장벽 칩 활용한 새로운 압타머 선보여… ACS NANO 게재 

 

연구진 윗줄 왼쪽부터 조승우 교수, 강주헌 교수, 주진명 교수(교신저자), 아랫줄 왼쪽부터 김경환 연구원, 최정원 연구원(제1저자), 박태은 교수(교신저자)

혈액-뇌 장벽은 뇌에 필수적인 물질만 출입을 허용하는 역할을 수행하는데 병을 치료하기 위한 약물까지 통제하기 때문에 약물 치료에 큰 걸림돌이 돼 왔다.

UNIST의 바이오메디컬공학과 박태은, 주진명 교수 연구팀은 인공 혈액-뇌 장벽 칩을 이용해 뇌로 약물을 전달할 수 있는 ‘혈액-뇌 장벽 투과 압타머(Aptamer)’를 개발했다.

혈액-뇌 장벽 (blood-brain barrier; BBB)은 중추신경계통(CNS)의 평형을 엄격하게 조절하는 생체 장벽이다. 이는 뇌 기능에 필수적인 물질만 출입을 허용해 외부물질의 침입으로부터 뇌를 보호하는 역할을 한다. 하지만 이 시스템은 뇌 질환을 치료하기 위한 약물까지 통제하기 때문에 약물 치료에 큰 걸림돌이 돼왔다.

현재 뇌 질환 치료제가 효과적으로 뇌에 전달되기 위해 ‘트로이 목마 전략’이 주로 이용된다. 이는 뇌혈관 내피세포에 발현된 수용체나 운송 단백질을 표적하는 표적분자를 약물에 도입하는 방법이다. 이를 통해 혈액-뇌장벽을 통과하지 못하는 약물도 쉽게 세포에 흡수시켜 뇌로 유입될 수 있도록 만든다.

최근 이런 표적분자 중 하나로 ‘압타머’가 주목받고 있다. 압타머는 3차원 구조의 짧은 뉴클레오타이드 가닥으로 표적하는 세포 또는 생체 조직에 높은 결합력을 가진다. 이는 저렴한 비용, 작은 크기, 낮은 면역 반응성 등 여러 이점으로 기존에 표적분자로 사용됐던 항체 및 펩타이드를 대체하고 있다.

 

인공 혈액-뇌장벽 칩을 활용한 혈액-뇌 장벽 투과 압타머의 개발

기존 혈액-뇌 장벽 투과 압타머는 생체외모델 또는 동물 모델을 통해 개발되어왔다. 하지만 기존 모델이 실제 생체의 기능을 구현하지 못하는 점과 종간 차이로 인해 효과적인 뇌 표적분자의 개발의 어려움이 있었다. 이를 해결하기 위해 UNIST 연구팀은 직접 개발한 ‘인공 혈액-뇌 장벽 칩’을 활용해 혈액-뇌 장벽을 투과하는 압타머와 이를 이용한 약물 전달 기술을 개발했다.

압타머의 개발에 활용된 인공 혈액-뇌 장벽 칩은 두 개의 미세채널로 이뤄져 있다. 한 채널에는 역분화줄기세포에서 유래된 뇌혈관 내피세포를 사용해 혈관을 모사하고 나머지 채널에는 별아교세포와 혈관주위세포를 함께 배양해 뇌 환경을 모사했다. 이러한 모델은 생체와 같은 수준의 장벽을 가지며, 혈액과 같은 유체의 흐름을 모사함으로써 실제 생체 환경에서 혈액-뇌 장벽을 표적하는 압타머를 선별할 수 있게 됐다.

연구팀은 제작된 혈액-뇌 장벽의 혈관에 무작위 서열의 압타머를 넣고 장벽을 투과하여 뇌 내부로 전달되는 압타머 서열을 선정하는 과정을 반복적으로 수행해 높은 혈액-뇌 장벽 투과 효율을 가진 압타머를 선별했다. 이렇게 선별된 압타머(hBS01)는 다른 압타머에 비해 2~3배 높은 투과 효율을 보였다.

연구팀은 “hBS01을 무작위의 압타머와 비교했을 때, 뇌 혈관세포 모델에서만 특이적으로 높은 흡수율 및 투과 효율을 보였을 뿐만 아니라 뇌의 주요 구성 세포에서도 높은 투과 효율을 보였다”며 “이는 치매와 뇌종양 등 뇌관련 질환의 치료제 개발은 물론, 혈액-뇌 장벽 투과 제약으로 인해 임상 시험에서 실패한 다양한 약물 후보군의 뇌 내 전달 효율 향상을 위한 전략으로써 활용될 수 있을 것이다”고 밝혔다.

연구팀은 hBS01의 약물전달체로의 활용가능성을 확인하기 위해 hBS01을 표면에 부착한 나노입자를 만들었다. 이를 실험동물에 주사했을 때 뇌에서 높은 축적 효율을 보여주며 hBS01을 이용한 약물전달체의 개발이 임상시험에서도 효과를 보일 수 있음을 확인했다.

논문 제 1저자 최정원 연구원은 “이번 연구는 뇌에 약물을 전달할 수 있는 새로운 가능성을 열어줬다”며 “여러 인공 장기 칩을 활용한다면 다양한 장기 표적 약물 전달체 개발에 더 광범위하게 활용될 것으로 기대한다”고 밝혔다.

이번 연구는 바이오메디컬공학과 박태은, 주진명 교수 연구팀이 참여했고, 치매극복연구개발사업과 한국연구재단 우수신진지원사업, 기초연구실지원사업, 범부처재생의료기술개발사업 등의 지원을 통해 수행되었으며, 연구성과는 나노과학분야 저명학술지인 ACS NANO 저널에 4월 17일 온라인 게재됐다.

논문명은 Aptamer nanoconstructs crossing human blood-brain barrier discovered via microphysiological system-based SELEX technology이다.

 

□연구개요

1. 연구배경

혈액-뇌 장벽 (blood-brain barrier)은 뇌 기능에 필수적인 물질만의 출입을 허용하여 외부물질의 침입으로부터 뇌를 보호하는 역할을 하는 중요한 생체 장벽임. 이는 혈관내피세포와 그를 둘러싸 지탱하는 기저막(basement membrane), 별아교세포(astrocyte) 그리고 혈관주위세포(pericyte)로 이루어져있음. 이들은 서로 상호작용하며 혈액-뇌 장벽 물리적, 대사적 기능을 조절함. 혈관내피세포의 밀착연접은 외부물질의 침입을 막고, 혈관내피세포에 발현된 efflux pump 단백질은 뇌로 투과된 물질을 다시 펌핑하여 혈류로 보냄으로써 뇌를 보호하는 기능을 함. 하지만 이 혈액-뇌 장벽의 보호 기능은 뇌 질환 치료제가 뇌로 전달되는 것을 막아 수 많은 뇌 질환 치료제들이 기대되는 치료 효과에도 불구하고 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못해 개발에 난항을 겪고 있음.

따라서 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 약물전달시스템을 개발하는 것이 뇌 질환 치료제 개발에 있어 매우 중요한 이슈임. 혈액-뇌장벽 투과를 위한 하나의 효과적인 전략은 수용체 매개 세포 흡수(Receptor mediated transcytosis; RMT)로 표적물질이 세포 표면의 표적수용체에 결합함으로써 세포의 장벽 기능에 영향을 끼치지 않으면서 세포를 투과할 수 있음. 이를 위해 다양한 혈액-뇌장벽 수용체에 결합하는 항체 및 펩타이드가 개발되어왔지만, 최근 이들의 단점을 보완한 압타머라는 물질이 주목받고 있음. 압타머는 특정한 목표 분자에 높은 선택성과 결합력을 가진 짧은 단일 가닥의 DNA나 RNA로 3차원 구조를 만들어 목표물과 상호작용하며, 항체처럼 다양한 생물학적 분자를 인식하고 결합할 수 있음. 이는 크기가 작고, 비용이 낮으며, 면역 반응이 적고, 화학적 및 생물학적으로 다양한 용도로 사용될 수 있어 질병 치료 및 진단을 위한 도구로 연구되고 있음. 이러한 압타머를 이용하여 혈액-뇌장벽 투과 압타머를 개발에 생체외모델 또는 동물 모델이 주로 사용되곤 하는데 이는 생체외모델의 불완전성과 종간차이로 인한 문제로 효과적인 혈액-뇌장벽 압타머를 개발하는데 한계가 있었음. 이를 해결하기 위해 생체의 혈액-뇌 장벽과 상응하는 수준의 기능을 발현하는 혈액-뇌 장벽 모델을 이용한 표적 압타머의 선별이 필요함.

2. 연구내용

UNIST연구팀은 인공 혈액-뇌 장벽 칩을 활용하여 BBB를 투과할 수 있는 압타머를 개발하였음. 인공 혈액-뇌 장벽 칩은 인간 역분화줄기세포 유래 뇌혈관 내피세포와 인간유래 별아교세포와 혈관주위세포를 공배양한 형태로 이는 생체내의 장벽과 유사한 수준의 물리적 장벽 기능을 가짐과 동시에 혈류와 같은 유체의 흐름을 모사할 수 있는 모델임. 혈관을 모사한 채널에 440가지의 랜덤한 압타머를 흘려주고 뇌 채널로 투과한 압타머를 수득하고, 이를 증폭시켜 다시 칩에 반복적으로 반응시켜 혈액-뇌장벽을 투과할 수 있는 압타머를 선별하였고 이를 hBS01이라고 명명하였음.

hBS01 압타머는 다른 랜덤 압타머보다 2-3배 가량 높은 혈액-뇌 장벽 투과율을 보였으며, 다른 장기보다 뇌혈장벽 모델에서 랜덤한 압타머에 비해 투과율에 큰 차이를 보임을 확인하였음. 또한 이는 뇌의 주요 구성 세포인 별아교 세표와 뇌암세포에 특이적으로 높은 흡수율을 보임을 확인하였음. 연구팀은 hBS01가 클라트린 단백질 매개 흡수 기전을 이용하여 뇌로 투과함을 밝혀내었으며, 이 압타머를 표면에 부착한 나노입자를 활용하여 hBS01약물전달체가 혈액-뇌 장벽을 투과함을 보여주었고 이를 이용해 뇌로의 높은 약물 전달 효율을 보임을 확인하였음. 또한 동물실험을 통해 hBS01이 마우스에서도 높은 뇌 축적 효율을 보여주어, hBS01을 이용한 약물전달체의 개발이 임상실험에서도 효과를 보일 수 있음을 시사하였음.

3. 기대효과

인공 혈액-뇌 장벽 칩을 이용하여 개발한 이 압타머는 뇌에 약물을 전달할 수 있는 새로운 가능성을 열어주며, 다양한 뇌 병리학에 대한 압타머 기반 약물 전달 접근법을 발견하는 데 도움이 될 것임. 여러 인공 장기 칩을 활용한다면 다양한 장기 표적 약물 전달체 개발에 더 광범위하게 활용될 것으로 기대함.

 

□용어설명

1. 혈액-뇌 장벽 (Blood-brain barrier)

혈액-뇌 장벽. 뇌 기능에 필수적인 물질만의 출입을 허용하여 외부물질의 침입으로부터 뇌를 보호하는 역할을 하는 생체 장벽

2. 압타머 (Aptamer)

짧은 단일 가닥의 올리고 핵산(DNA 또는 RNA)으로 단백질, 세포, 소분자 물질 등의 다양한 표적분자에 특이적으로 결합함. 항체의 대체물질로써 질병 바이오마커 탐색, 치료제개발 등의 분야에서 사용됨

3. 클라트린 매개 세포통과 (Clathrin-mediated transcytosis)

대표적인 혈액-뇌 장벽 투과 기전 중 하나로, 표적물질이 클라트린 매개 수용체에 결합하면 클라트린으로 코팅된 소포가 생성되어 세포내로 흡수가 유발됨

UNIST 홍보실 제공 

그림1. UNIST 연구팀, 인공 혈액-뇌장벽 칩을 활용한 혈액-뇌 장벽 투과 압타머의 개발.

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