- 이은영 순천대 교수팀,  RIPK3를 표적으로 한 당뇨병콩팥병 분자기전 규명 

- RIPK3가 세포의 미토콘드리아 손상을 일으켜 콩팥 손상과 알부민뇨를 유발

강정숙 순천향대학교 부속 천안병원 임상의학연구연구소, 이은영 순천향대학교 부속 천안병원 신장내과 교수

콩팥 기능 90%가 망가지는 말기콩팥병을 부르는 당뇨병콩팥병 원인을 밝혀내 콩팥을 지키는 새로운 치료 전략이 기대된다.

순천향대학교 부속 천안병원 이은영 교수 연구팀이 당뇨병콩팥병에서 조절 단백질 중 하나인 RIPK3가 세포의 미토콘드리아 손상을 일으켜 콩팥 손상과 알부민뇨를 유발하는 기전을 규명했다고 밝혔다.

당뇨병콩팥병은 당뇨병으로 미세혈관이 손상되면서 콩팥 기능이 떨어지는 대표적인 합병증이다. 고령화 등으로 인해 우리나라를 포함해 전 세계적으로 발병률이 높고 의료비용 부담도 크다.

특히 투석 치료나 콩팥이식 수술이 필요한 말기콩팥병의 가장 흔한 원인 질환으로 꼽히지만 원인이 명확하지 않아 현재의 표준치료 역시 제한적일 수밖에 없다.

연구팀은 당뇨병콩팥병의 특징이 콩팥세포의 손실과 만성 염증이라는 점에 주목했다. 이를 고려할 때 세포사망의 한 형태인 네크롭토시스 및 그 과정에서 중요한 효소인 RIPK3*가 질환 발생에 큰 영향을 줄 가능성이 있지만 이에 대한 연구는 전무한 상황이었다.

당뇨병콩팥병에서 RIPK3를 타겟으로 하는 새로운 치료전략

* 네크롭토시스와 RIPK: 최근 세포 괴사의 형태를 띄면서도 일련의 신호전달 과정을 따르는 형태의 세포 사멸 기전이 밝혀졌는데 그 중 대표적인 것이 네크롭토시스(necroptosis)로, 이들은 RIPK1, RIPK3, MLKL이라는 조절 단백질이 관여하는 세포 사멸 과정으로 알려져 있다.

이런 가능성을 토대로 한 이번 연구에서 당뇨병콩팥병 환자의 혈액 내 RIPK3 농도가 현저히 증가해 있음을 확인했다.

특히 RIPK3 농도가 증가한 것은 콩팥 기능이 떨어질 때 나타나는 증상인 알부민뇨와 밀접한 관계가 있었고, 장기 추적 관찰 결과 혈청의 RIPK3 농도가 콩팥 기능 감소 및 콩팥병 발생의 중요한 예후 인자로 작용할 수 있음을 밝혔다.

RIPK3가 콩팥사구체에서 미토콘드리아의 기능 이상을 유발해 당뇨병콩팥병을 악화시키는 것으로 나타났다. 반대로 RIPK3 유전자 결핍 생쥐에서는 당뇨병콩팥병에서 관찰되었던 알부민뇨 및 콩팥조직의 손상이 호전됐다. 이에 따라 RIPK3를 억제하는 약물을 사용했을 때 콩팥사구체세포 내의 미토콘드리아 기능 저하를 막을 수 있음을 검증했다.

이은영 교수는 이번 연구에 대해“당뇨병콩팥병 생쥐를 통해 얻은 기초연구 결과를 임상현장에서도 확인한 양방향 연구”라며 “당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 기전을 규명해 새로운 치료 전략을 세울 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 의학분야 국제학술지‘메타볼리즘 (Metabolism)’에 7월 29일 온라인 게재되었다.

논문명은 RIPK3 causes mitochondrial dysfunction and albuminuria in diabetic podocytopathy through PGAM5-Drp1 Signaling이다. 

저자는 이은영 교수(교신저자/순천향대학교 부속 천안병원), 강정숙 박사(제1저자/순천향대학교 부속 천안병원), 조남준 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 이성우 박사과정생(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 이정건 의과대학생(공동저자/순천향대학교 의학과), 이지혜 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 이자운 박사(공동저자/광주과학기술원), 최민선 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 박삼엘 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 길효욱 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 오준철 의과대학생(공동저자/순천향대학교 의학과), 손승섭 박사과정생(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 박미주 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 문종석 교수(공동저자/순천향의생명연구원), 이동형 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 김소영 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 양승훈 교수(공동저자/동국대학교), 김상수 교수(공동저자/부산대학교병원), 이은수 박사(공동저자, 연세대학교 원주의과대학), 정춘희 교수(공동저자, 연세대학교 원주의과대학), 박지환 교수(공동저자, 광주과학기술원) 등이다 

1. 연구의 필요성

○ 말기콩팥병의 가장 흔한 원인 질환인 당뇨병콩팥병은 전세계적으로 높은 유병률 및 높은 의료비용을 부담하는 중요한 질환이며, 현재의 표준치료에도 불구하고 환자의 수는 급격하게 증가하고 있다.

○ 최근 세포 괴사의 형태를 띄면서도 일련의 신호전달 과정을 따르는 형태의 세포 사멸 기전이 밝혀졌는데 그 중 대표적인 것이 네크롭토시스 (necroptosis) 로, 이들은 RIPK1, RIPK3, MLKL이라는 조절 단백질이 관여하는 세포 사멸 과정으로 알려져 있다.

○ 당뇨병콩팥병의 기전에 콩팥 실질 세포의 점진적 손실과 만성적인 염증이 특징적인 것을 감안할 때 네크롭토시스가 당뇨병콩팥병에 중요한 역할을 할 것을 예상하여 볼 수 있는데, 우리 연구 이전까지 이에 대한 연구가 부족한 상황이었다.

2. 연구내용

○ RIPK3가 당뇨병콩팥병 환경의 족세포에서 증가되어 있으며, 알부민뇨와 족세포의 수와 연관되어 있음이 확인되었다.

○ 초기 당뇨병콩팥병 환자 코호트에서 혈청 RIPK3 농도가 증가되어 있었으며, 특히 이들은 알부민뇨와 밀접한 관계가 있었고 장기 추적 관찰 결과 혈청의 RIPK3 농도가 콩팥 기능 감소 및 콩팥병 발생의 중요한 예후 인자로 작용할 수 있음이 밝혀졌다.

○ RIPK3 유전자 결핍 생쥐에서 알부민뇨, 족세포 및 콩팥 구조의 손상이 적음이 확인되었는데, 이를 단일 세포 전사체 분석 및 동물, 세포 실험을 통해 확인해본 결과 RIPK3로 인해 촉진된 미토콘드리아의 단편화와 PGAM5 및 Drp1을 통한 미토콘드리아 분열이 억제되어, 미토콘드리아 내 활성산소를 감소시킨 결과로 나타났다.

○ RIPK3는 당뇨병콩팥병 환경에서 미토콘드리아의 형태적인 변화와 대사 경로의 변화를 유발하는 것으로 나타났으며, 이를 억제하는 약제를 사용하였을 때 활성화된 PGAM5에 의한 미토콘드리아 상으로의 Drp1 이동 및 Drp1의 인산화 (p-Drp1 S616)가 억제되어 미토콘드리아 분열 및 기능 저하를 막을 수 있음이 확인되었다.

3. 연구성과/기대효과

○ 본 연구 결과는 당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 새로운 병태 생리 기전을 제시하여 효과적인 잠재적 치료 타겟으로서의 가능성을 확인하였고, 혈청 RIPK3가 알부민뇨 및 콩팥 손상의 예후 인자로 작용할 수 있음을 밝혀내어 이것이 조기 진단 바이오마커로서 활용될 수 있음을 시사한다.

한국연구재단 홍보실 제공