혈액 속 질병 원인 물질을 실시간 감지하는 기술 개발

피부 속으로 침습해 혈액 내 질병 원인 물질을 진단하는 바이오센서

최헌진 교수 연세대 연구팀, 다양한 질병 환자 스스로 실시간 진단하는 센서로

발전 기대

최헌진 교수 연세대학교 연구팀이 혈액 속에 존재하는 ‘질병마커(질병 원인 물질)’을 실시간으로 감지하는 시스템을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

질병 진단을 위해 바이오센서를 피부에 부착해 땀이나 눈물, 소변을 분석하는 방법이 활용된다. 그러나 대부분 질병 원인 물질은 체외로 배출되지 않고 혈액 속에 머무르므로 이 방법으로 감지하기 어렵다. 혈액을 채취해 분석하는 방법도 있지만, 복잡한 시료 전처리와 값비싼 대형 장치로 인해 실시간/조기 진단하기에 한계가 있다.

연구팀은 피부 속으로 침습해 혈액 내 질병 원인 물질을 진단하는 바이오센서를 개발했다. 혈액 채취 및 전처리 과정이 필요하지 않고 실시간으로 감지할 수 있다. 살아있는 동물의 순환되는 혈액에서 극히 낮은 농도의 콜레라 독소, 중금속 이온 등을 감지해 냈다.

이 센서를 피부에 붙이면 미세 전극이 모세혈관이 있는 진피층까지 도달한다. 센서 내 다양한 항체들이 질병을 일으키는 단백질이나 중금속 이온을 효율적으로 선별한다. 센서의 생체 적합성도 검증되었다.

최헌진 교수는 “기존 바이오센서로 적용하기 어려웠던 ‘혈액 직접 감지’에 응용한 새로운 시스템을 개발한 것이다”라며, “우리 몸에서 암, 알츠하이머, 콜레라, 중금속 중독 등 다양한 질병을 환자 스스로 실시간 진단하는 센서로 발전되길 기대한다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 나노소재기술개발사업과 연세대학교의 지원으로 수행되었으며, 국제학술지 ‘나노 레터스(Nano Letters)’ 3월 12일에 게재되었다.

□논문명, 저자정보

○논문명 : Real-Time Detection of Markers in Blood

○저자 : 최헌진 교수(교신저자/연세대), 임용범 교수(교신저자/연세대), 나주관 연구원(제1저자/연세대), 홍민호 교수(제1저자/성균관대), 최준식 연구원(제1저자/연세대), 곽한결 연구원(연세대), 송성우 연구원(연세대), 김효석 연구원(연세대), 채영철 교수(연세대), 정은지 교수(연세대), 이주희 교수(연세대)

□연구의 주요내용

1. 연구의 필요성

○ 인간이나 동물의 질병 원인을 조기에 신속히 감지하는 기술은 건강 사회를 구축하는데 핵심적인 역할을 한다. 이런 면에서 인간이나 동물의 질병의 원인을 신속히 파악할 수 있는 바이오센서 기술은 질병 발생과 확산에 능동적으로 조기 대처하는데 유용하다. 한편 현재 개발된 바이오센서 대부분은 트랜지스터(Field Effect Transistor, FET) 타입의 필름형 센서로 체외로 부착하여 땀이나 눈물, 소변 등을 이용하여 체내 정보를 감지한다. 그러나 이런 방법은 다양한 질병을 예측하는데 한계가 있고, 특히 질병을 유발하는 거의 대부분 물질들(질병마커)인 단백질이나 중금속 이온 등은 혈액 안에만 머무르기 때문에 땀, 눈물 등으로 체외에서 감지하기 어렵다. 물론 혈액을 채취, 처리하여 검사하는 장치들이 상용화되고 있으나, 대상에 제한이 있고 복잡한 전처리와 값비싼 대형 장치가 필요하기 때문에 신속하고 정확하게 질병을 진단하는데 한계가 있다.

○ 연구팀은 혈액 내 존재하는 질병마커를 혈액 채취나 전처리 없이 실시간으로 감지할 수 있는 새로운 개념의 피부 부착형 모니터링 센서 시스템 및 기술을 개발하였다. 이 기술은 기존에 활용되는 바이오센서 구조와 완전히 다른 새로운 개념의 소자 구조와 처리 회로, 질병 마커 감지 인공항체를 융합하여 확보한 것으로 향후 차별화된 바이오센서 기술 및 시장 창출을 기대할 수 있다.

2. 연구내용

○ 새로운 형태의 바이오센서 시스템은 다음과 같이 세 가지 새로운 기술을 기반으로 개발되었다. 1) 피부 침습이 가능한 3차원 구조의 소자 디자인, 2) 다양한 물질들이 존재하는 혈액에서 질병마커를 선택적으로 감지할 수 있는 인공항체, 3) 생체 내에서 질병마커의 감지를 효율적이고 선택적으로 신호 전달할 수 있는 회로 시스템.

○ 먼저, 피부 침습을 통해 소자에서 혈액을 감지하기 위해서 피부 속 진피층에 존재하는 혈관까지 소자가 들어가야 한다. 이를 위해 소자의 3차원 침습형 구조물의 높이를 600 마이크로미터 이상으로 구성했으며, 체내 침습으로 인한 영향을 최소화하기 위해 생체 적합형 물질인 실리콘을 기반으로 한 3차원 구조물 제작 기술을 개발하였다. 이후 반도체 공정인 CMOS(complementary metal-oxide semiconductor) 공정을 도입하여 소자를 완성하였고, 피부과와 생명공학 연구진과 공동연구를 통해 소자의 생체 적합성을 검증하였다.

○ 질병 마커를 감지하는 인공항체는 소자와 체내에 적용하였을 때 열적 안정성과 물리적 안정성을 높이기 위해 짧은 체인 형태로 설계가 되었고, 감지하기 위한 질병마커에 유연하게 적용이 가능하도록 설계되었다. 이 인공항체는 복잡한 혈액 내에서 질병마커에 대한 선택성을 높이기 위해 인공항체간 거리 조절 기술 개발로 다중 결합성(multivalency)을 부여하였다. 이를 통해 단백질 형태의 콜레라 독소와 중금속 이온인 수은 이온 등 다양한 형태의 질병마커를 체내 혈액에서 실시간으로 감지할 수 있는 기술을 개발하였다.

○ 마지막으로 이 소자에 적용된 회로 시스템은 기존 바이오 센서에서 사용된 FET 타입의 회로와는 전혀 다른 혈액 및 혈액 내 존재하는 모든 물질을 포함하는 임피던스 회로로 구성되어 보다 직접적으로 회로 내 변화를 감지할 수 있는 고감도 고효율 시스템으로 개발되었다. 이 회로의 개발로 기존 센서에서는 구현하지 못했던 혈액 내 실시간 감지가 가능해졌으며, 다양한 분야로의 기술 응용이 가능한 플랫폼을 제시하였다.

3. 연구성과/기대효과

○ 이 연구 결과를 통해 2차원 필름 형태의 바이오센서로 형성된 기존 시장에 새로운 형태의 3차원 바이오센서를 기반으로 한 실시간 혈액 모니터링 기술을 제안하면서 경제적, 사회적 파급효과를 불러올 것으로 보인다. 특히 혈액 채취나 복잡한 전처리, 값비싼 대형 장비 없이 즉석에서 간단히 피부 침습을 통해 다양한 질병 원인을 감지할 수 있는 방법을 제시하여 질병 및 보건 분야의 새로운 시장을 개척할 수 있을 것으로 기대된다. 연구 내용에서 제시된 세 가지 기술은 각 분야에서도 주목을 받는 핵심 원천 기술들로 각각의 기술을 기반으로 하는 응용 기술의 개발로 학문적, 기술적 파급효과 또한 기대된다. 또한, 신소재공학, 전기전자공학, 생명공학 등의 다양한 분야의 융합 기술로서 타 기술로의 적용 가능성과 응용 가능성을 제시하며 융합 연구의 중요성과 필요성을 강조하는 좋은 예시로 이용이 가능하다.

□그림설명

(그림) 개발된 3차원 침습형 센서의 혈액 내 질병 원인 물질 감지

체외에 사용되는 기존 바이오센서와 개발된 3차원 피부 침습형 센서를 비교한 그림이다. 개발된 센서는 체외에서 진피에 있는 혈관까지 들어갈 수 있어, 혈액 내 존재하는 질병 원인 물질을 감지할 수 있다.

□연구 이야기

- 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구팀에서 기존에 보유하고 있던 수직형 나노선 소자로 세포에 침습하여 신호를 읽거나 자극을 주는 기술에서 비롯되어 아이디어가 도출되었다. 나노선이 세포에 침습하는 것과 같이 마이크로 크기의 구조물로 피부에 침습하여 체내의 정보를 얻게 된다면 기존의 센서보다 더 직접적이고 많은 정보를 얻을 수 있을 것이라는 생각이 들었고, 새로운 형태의 소자 시스템을 구축한다는 것이 도전적이며 혁신적이라 또 다른 응용 연구에 발판이 될 수 있을 것이란 확신에 연구를 시작하게 되었다.

- 이번 성과, 무엇이 다른가?

기본적으로 연구 내용에서 언급한 세 가지 개발 기술이 각각 분야에서 매우 뛰어난 기술이다. 실리콘을 피부 내 혈관까지 도달하도록 식각하는 기술이나 그 이후 센서로 제작하는 CMOS 공정은 기존 기술을 바탕으로 하였지만 600 마이크로미터 크기에 달하는 큰 구조물을 기반으로 하는 공정으로 많은 시행착오와 노하우가 필요했다.

또한, 인공 항체는 합성부터 질병마커에 더욱 효율적으로 반응하도록 재설계를 거듭하여 그 특성을 뛰어나게 개선하였고 혈액에서도 높은 감도와 선택성을 보이기 위해 회로 시스템과의 연계도 중요하게 작용하였다.

회로 시스템은 3차원 구조물을 이용하여 혈액 내에서 작동하기에 기존 논문에서 발표된 것과는 다른 형태를 나타내게 되었고, 이를 공동 연구팀과 함께 가장 중점적으로 연구하여 독자적인 회로 시스템을 구축할 수 있었다.

이 연구는 다양한 분야의 전문가가 유연한 공동 연구 진행을 통해 결실을 이룬 성과로 그 가치가 더욱 돋보이며, 다양한 분야만큼 다양한 응용 기술로 도약이 가능하다는 점에서 매우 고무적이다.

- 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

현재 개발된 소자를 실용화하기 위해 시스템을 구축하고 있으며, 실용화되는 소자의 가치를 더욱 높이기 위해 논문에 발표된 실험 외에 후속 연구들이 지속되고 있다. 후속 연구들로 더 다양한 종류의 질병마커를 감지함은 물론, 진단의 정확도를 높이고 동/식물에도 적용할 수 있도록 개발 중에 있다.

□ 연구자 소개

<최헌진 교수, 교신저자>