항암치료, 새로운 대안 나왔다.. 세포운명전환기술 세계 최초 개발

체세포 운명 전환, 체세포를 ‘인간 유도 자연살해세포’로 제조 가능

향후 난치성 고형암, 감염 질환 등 다양한 면역세포치료제 분야 활용 기대

연구원들

차세대 면역세포치료제의 새로운 플랫폼이 제공될 전망이다. 

국내연구진이 ‘세포운명전환 기술’을 기반으로 한 ‘인간 유도 자연살해세포’ 생산기술을 세계 최초로 개발해 냈다. 이로 인해 연관 질환 치료의 새로운 가능성이 제시될 것으로 기대되고 있다.

한국생명공학연구원 면역치료제연구센터 조이숙 박사팀(교신저자: 조이숙, 제1저자: 김한섭)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부 바이오의료기술사업(줄기세포/조직재생), 중견연구사업, 국가과학기술연구회의 실용화융합연구사업, 생명연 기관고유사업의 지원으로 수행되었다. 연구 결과는 생물학 분야의 세계적 저널인 네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering, IF 25.671) 8월 2일자(한국시각 8월3일) 온라인 판에 게재되었다.

연구진이 개발한 drNK 세포운명전환 기술은 손쉽게 확보할 수 있는 인간 체세포로부터 임상적, 산업적 가치가 우수한 인간 자연살해세포 및 암특이적 키메릭 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)가 탑재된 자연살해세포를 직접 전환 유도하여 생산하는 기술로, 자가 및 동종 자연살해세포 생산에 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.

이번 기술을 통해 생산된 “유도 자연살해세포(drNK)”는 혈액암 및 고형암을 포함하는 다양한 암세포에 대해 유의성 있는 높은 항암효과를 나타내어 차세대 항암면역세포치료제로서의 잠재력이 기대되고 있는 상황이다. 이 연구 성과는 기존 화합물 항암치료제의 획기적인 대안으로 주목받고 있는 NK 면역세포치료제의 새로운 치료용 NK세포 자원을 제시하였다는 데 그 의의가 있다. 또한 이번 성과가 향후 항암제뿐만이 아니라 감염질환을 포함한 연관 질환의 치료제 개발의 기술 혁신을 주도하고 신기술을 개발하는데 기여할 것으로 기대하고 있다.

연구원들

“고기능, 고순도의 NK 세포, 비교적 간단 공정으로 생성 가능”

암치료 활용에서 주목받고 있는 NK세포는 세포 매개 세포독성에 의해 직간접적으로 세포독성 과립과 면역조절 사이토카인을 방출함으로써 암세포를 빠르고 효과적으로 사멸할 수 있다는 것이 특징이다. 특히 더 중요한 것은 NK세포가 암 내성, 재발, 전이와 관련된 암줄기세포(CSCs)를 선택적으로 죽일 수 있기 때문에 종양 전이 및 재발 방지를 위한 효과적이고 지속적인 암 치료 전략이 될 수 있다는 점이다.

NK 항암 면역요법의 치료 효과는 세포 공급원, NK세포 수용체의 표현형, 유도 방법 및 배양 조건을 비롯한 여러 요인에 따라 좌우된다. 현재 NK의 주요 공급원으로써 말초혈액, 제대혈, 골수, 조혈 줄기/전구 세포, 다능성 줄기 세포로부터 분화된 NK, 불멸화 NK 세포라인 등이 사용되고 있다. 자가 및 동종 NK의 치료 효과와 안전성은 다양한 혈액암 및 고형암에서 입증되었다. 그러나 이러한 치료법은 특히 고형암에서 여전히 한계를 나타내고 있다.

연구진은 이러한 현실에 주목해 연구한 결과, 최초로 체세포로부터 직접 세포전환 리프로그래밍 배양 기술을 기반으로 고기능, 고순도의 NK세포를 비교적 간단한 공정으로 생성할 수 있음을 확인하였다.

연구진은 “NK 리프로그래밍 전사인자와 소분자 신호 조절인자 복합 화합물 칵테일 등을 이용하여 추가 정제 또는 분화 과정 등의 추가 공정 과정이 없이 NK세포를 생산할 수 있음을 확인하였다”며 “drNK는 세포 살상능 및 사이토카인 분비능이 우수하며 생체외/생체내 실험조건에서 혈액암 및 뇌, 유방, 대장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선암 등 광범위한 고형암에 대해 항암활성이 우수하여 암 면역요법에 좋은 세포원이 될 수 있음을 확인하였다”고 설명했다.

또한 “세포전환 배양과정에 암특이적 CAR 유전자를 도입함으로써 복잡한 공정과정 없이 기존 기술과는 차별화된 방법으로 기능이 향상된 CAR-NK를 제작할 수있음을 확인함으로써 CAR-NK 면역세포치료제 개발의 새로운 플랫폼 기술을 제공한 것”이라고 덧붙였다.

면역세포치료 위한 새로운 전략 확보

이번 연구는 세계 최초로 직접 세포전환 리프로그래밍 기술을 기반으로 NK 및 CAR-NK 생산할 수 있는 기술을 개발한 것이다. 다시 말해 면역세포치료를 위한 새로운 전략을 확보했다고도 볼 수 있다.

효과적인 NK세포 면역요법에 대한 증가하는 임상적 수요를 충족시키기 위해서는 기능성, 접근성, 확장성, 안전성 측면에서 치료적으로 최적의 NK 세포 수준을 달성하는 것이 매우 중요한데, 연구진이 세포운명의 초기 전환을 효과적으로 촉발할 수 있는 핵심 세트인 "OSKM" 다중 효력 TF를 사용하여 기능적으로 우수한 drNK와 암특이 CAR-drNK를 간편하고 효율적으로 임상용량으로 생산할 수 있는 기술을 개발한 것이다.

이는 자가 및 동종 drNK 제작이 용이하여 면역세포치료제 개발 뿐만이 아니라 다양한 질환 유래 NK 생산이 용이하여 질환 모델링 및 신약 개발 등에 암, 감염질환 등 광범위하게 활용될 수 있는 강력한 근거를 제공한다.

연구를 이끌었던 생명연 면역치료제연구센터 조이숙 박사는 “이번 성과는 세포운명전환 기술을 이용하여 안전하고 치료 효능이 우수한 NK 면역세포치료제 개발에 대한 새로운 대안을 제시하였으며, 향후 NK를 활용한 다양한 난치성 질환의 치료법 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

조이숙 면역치료제연구센터 박사

< 미니인터뷰 -조이숙 박사 >

Q. 이번 성과 뭐가 다른가.

A. 최초로 체세포로부터 직접 세포전환 리프로그래밍을 통해 NK세포를 이용하는 방법을 개발한 것이다. 기존의 NK세포의 생산방식인 체외 세포 증식 또는 분화를 통한 대량생산에 대한 한계성을 극복했다는데 주목할 만하다.

Q. 어디에 쓸 수 있나.

A. drNK는 광범위한 암에 대한 강력한 항암활성을 가지고 있고, 리프로그래밍 기반 CAR-drNK 제작은 CAR 기반 치료를 위한 새로운 플랫폼을 제공하여 유력한 항암 면역 치료의 길을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

Q. 실용화까지 필요한 시간은.

A. 본 연구결과는 거의 전임상 단계의 연구수준으로써, 임상 단계의 시도와 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것으로 본다.

Q. 실용화를 위한 과제는

A. GMP시설을 갖춘 임상용 대량 생산시설 확보 및 임상 적용 기준에 적합한 drNK의 대량 생산공정을 새롭게 확립하는 단계가 필요하다.

Q. 연구를 시작한 계기는

A. NK를 항암제로 이용하기 위해서는 대량생산 방법의 개발이 필수적이지만 여러 가지 기술적 한계 및 복잡한 protocol 때문에, 효과적인 자연살해 세포 증식 방법을 확립하는 것이 절실하였다. 본 연구팀에서 축적된 기술인 체세포 리프로그래밍을 기존의 NK 증식방법의 한계를 극복할 수단으로써 판단하고 연구 수행을 시작하였다. 향후 기술적, 임상적, 경제적으로 간단하고, 효율적이며, 안전한 NK 전환 리프로그래밍 인자를 발굴하고 이를 기반으로 성능이 우수한 NK 면역치료제를 개발하여 난치성 질환을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발하는 것이다.

Q. 신진연구자들을 위해 한 마디 부탁드린다.

A. 본 연구팀에서는 오랜 기간 줄기세포 및 세포 리프로그래밍 기술을 개발하는 연구를 핵심적으로 진행해오고 있으며, 사회적 현안으로 인지되고 있는 난치성 질환 극복에 이를 활용하고자 관심을 집중하고 예의 노력한 결과 좋은 성과를 도출할 수 있었다고 생각한다.

<용어 설명>

1. 세포운명전환 기술 : 자연적으로 확보하기 어려운 치료 목적의 고부가가치 인간세포를 체세포 운명전환 리프로그래밍 기술을 이용하여 생산함으로서, 기존 치료법의 한계를 극복하고 새로운 치료 수단을 제공하는 첨단 줄기세포·재생의료 기술로 인정되고 있음

2. drNK (direct reprogrammed natural killer cells): 직접 세포전환 리프로그래밍 배양과정을 통해 생산된 자연살해세포

3. CAR (Chimeric antigen receptor): 항체인식 부위(scFv)와 T세포의 세포내 활성화 영역을 결합한 키메릭항원수용체(CAR)을 의미한다. 종양 제거 능력을 가진 NK세포에 CAR를발현시키면 암세포를 보다 정확하게 인식할 수 있을 뿐만 아니라 세포사멸 능력도 크게 향상될 수 있다

4. OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc): Oct-4, Sox2, Klf4, 및 c-Myc (OSKM)은 유도 다능성 줄기세포(iPSC)를 만드는 데 사용되는 전사 인자 이며, 배아 줄기세포 유사 상태를 유도하는 능력을 보여준다. 이들 전사 인자들을 "야마나카 리프로그래밍 팩터"라고도 한다.