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간암 치료제의 조기 내성 규명항약물항체가 약물 치료 효능에 미치는 효과 예측법 개발
전재홍 교신자와 김진 제1저자

아테졸리주맙(atezolizumab)은 항체 치료제로 다양한 암에서 그 효과를 입증하여 활발히 사용되는 면역항암제이다. 하지만 적지 않은 환자에서 아테졸리주맙의 투여 후 약물에 대한 항약물항체(anti-drug antibody)가 형성된다는 보고가 있어왔다. 항약물항체의 형성은 약물의 제거와 혈청 농도에 영향을 미쳐 궁극적으로는 약물의 효능을 떨어뜨릴 수 있지만 지금까지 아테졸리주맙에 대한 항약물항체의 형성의 의미를 체계적으로 분석한 연구는 없었다.

국내연구진이 면역항암제* 성분인 아테졸리주맙을 투여 받은 환자 일부에서 형성되는 항약물항체(anti-drug antibody)**가 약물의 치료 효과 감소에 영향을 준다는 사실을 확인하였다.

* 면역항암제 : 면역세포를 활성화시켜 암세포를 사멸시키는 3세대 항암제(1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제)

* 항약물항체 : 특정약물을 인체를 공격하는 항원으로 인식해 이를 제거하기 위해 인체면역계에서 생성한 단백질

한국연구재단은 전홍재·김찬 교수(차의과학대학교) 연구팀이 아테졸리주맙 성분의 약물을 투여한 간암 환자의 면역항암치료 조기 내성에 항약물항체가 관련되어 있음을 규명했다고 밝혔다.

 

항약물항체의 혈중 농도 측정을 통한 치료 효과 예측 기전

아테졸리주맙은 간암을 비롯한 다양한 암에서 치료 효과를 인정받은 면역항암제 성분이다. 하지만, 아테졸리주맙을 투여한 환자 중 적지 않은 수에서 항약물항체가 형성된다는 보고가 지속적으로 있었다. 항약물항체는 약물 제거와 혈청 농도에 영향을 미쳐 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.

하지만, 이를 검증하려면 아테졸리주맙 치료를 받은 충분한 수의 혈액샘플과 임상정보, 항약물항체 측정기술이 필요한데, 이를 모두 확보하기가 어려워 지금까지 아테졸리주맙에 대한 항약물항체 형성이 갖는 임상적 의미를 체계적으로 분석한 연구가 이루어지지 않았다. 연구팀은 항암 1차 치료제로 아테졸리주맙을 투여 받은 간세포암 환자 170여명의 혈액 샘플과 임상정보를 확보하고, 이들 중 3주 후 최종적으로 혈청 항약물항체 분석이 가능한 인원의 혈액을 분석하였다.

그 결과, 분석 가능 인원 130여명 중 약 17.4%에서 항약물항체의 혈중 농도가 1000 ng/ml 이상으로 높게 형성됐음을 확인하였다. 항약물항체가 높게 형성된 환자들은 아테졸리주맙의 혈중 농도가 감소되고, 면역세포인 T세포의 증식 및 활성도도 낮았다. 더불어 항약물항체가 높게 형성된 환자들의 치료 효과는 항약물항체가 낮게 형성되거나 없는 환자들에 비해 저조하였다.

연구팀은 이 같은 결과를 바탕으로 아테졸리주맙에 대해 항약물항체가 과도하게 높게 형성된 환자의 경우 아테졸리주맙 면역항암치료의 효과가 저해될 수 있음을 제시하였다.

전홍재 교수는 “이번 연구는 간암 1차 표준치료로 자리 잡은 아테졸리주맙/베바시주맙 치료법의 효능을 예측하는 바이오마커를 규명한 데 의의가 있다”며 “후속연구를 통해 향후 간암 환자들의 치료에도 적용할 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다. 더불어 김찬 교수는 “아테졸리주맙이 여러 암종 치료에 활발히 사용되는 만큼 향후 다양한 암종으로 연구를 확대해 이번 연구의 발견이 재현되는지 확인할 필요가 있다”라고 덧붙였다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(신진연구 및 중견연구)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 종양 분야 국제학술지 ‘자마 온콜로지(JAMA Oncology)’에 10월 20일 게재되었다.

주요내용 

<작성 : 차의과대학교 전홍재 교수>

논문명

High levels of anti-drug antibodies against atezolizumab are associated with unfavorable clinical outcome and diminished T cell responses in hepatocellular carcinoma

저널명

JAMA Oncology

키워드

Antidrug Antibodies(항-약물 항체), Atezolizumab(아테졸리주맙), Biomarker(바이오마커), Hepatocellular Carcinoma(간세포암), Clinical Outcome(임상 결과)

DOI

10.1001/jamaoncol.2022.4733.

저 자

전홍재(Hong Jae Chon) 교수 (교신저자/차의과학대학교),

김찬(Chan Kim) 교수, 양한나(Hannah Yang) 박사 (제1저자/차의과학대학교)

 

1. 연구의 필요성

○ 아테졸리주맙(atezolizumab)은 항체 치료제로 다양한 암에서 그 효과를 입증하여 활발히 사용되는 면역항암제이다. 하지만 적지 않은 환자에서 아테졸리주맙의 투여 후 약물에 대한 항약물항체(anti-drug antibody)가 형성된다는 보고가 있어왔다.

○ 항약물항체의 형성은 약물의 제거와 혈청 농도에 영향을 미쳐 궁극적으로는 약물의 효능을 떨어뜨릴 수 있지만 지금까지 아테졸리주맙에 대한 항약물항체의 형성의 의미를 체계적으로 분석한 연구는 없었다.

2. 연구내용

○ 이 연구에는 1차 치료제로 아테졸리주맙/베바시주맙 치료받은 진행성 간세포암종 환자가 2개의 코호트인 발견 코호트(1개 기관의 환자 61명)와 검증 코호트(4개 기관의 환자 113명)를 통해 총 174명이 전향적으로 등록되었다.

○ 이들 환자들의 치료 전과 치료 후 3주째 혈청 항약물항체 수준을 경쟁 효소 결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assays)을 사용하여 분석하였다. 또한, 혈액샘플들은 혈청 및 유세포 분석을 진행하였다.

○ 최종적으로 분석가능한 132명의 환자(발견 코호트: 50명의 환자, 검증 코호트: 82명의 환자)가 분석되었고, 치료 후 3주째 강력한 항약물항체 (≥1000ng/mL) 반응이 17.4%의 환자에서 확인되다.

○ 발견 및 검증 코호트 모두에서 항약물항체가 높게 형성된 환자들의 치료 성적(치료 반응률, 무진행 생존, 전체 생존)이 항약물항체가 낮게 형성된 환자들에 비해 저조함을 확인하되었다.

○ 다변수 Cox 회귀분석(multivariable Cox regression)에서 높은 항약물항체의 임상적 의미는 다양한 교란 요인을 보정한 후에도 유지되었다.

○ 항약물항체가 높은 환자들은 그렇지 않은 환자들과 비교하여 아테졸리주맙의 혈중 농도가 낮게 형성되었으며, T세포의 증식 및 활성도도 낮은 것으로 확인되었다.

3. 연구성과/기대효과

○ 이 연구는 간암 표준 항암치료로 자리 잡은 아테졸리주맙/베바시주맙의 최초의 바이오마커를 규명한 것이다.

○ 아테졸리주맙은 현재 간암 뿐 아니라 여러 암종에서 활발히 사용되고 있는 면역항암제로 다양한 암종으로 확대하여 이번 연구의 발견이 재현될 수 있는 확인할 필요가 있다.

○ 향후 추가적인 검증을 거쳐 실제 간암 환자들의 치료에도 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

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