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암, 노화 등에 미치는 게놈 3차 구조의 신규 원리 발견

KAIST-서울대-부산대 공동연구팀, 염색체 간 상호작용 매개하는 단백질 최초 규명

스토카스틱 게놈 3차 구조에 기인한 게놈 상호작용 형성 확률 모델 최초 제시

 

KAIST 생명과학과 정인경 교수, 조성현 연구원, 조재건 연구원

3차원 게놈 구조 연구를 통해, 세포핵 내 게놈이 계층적인 구조로 이루어져 있으며 각 구조가 다양한 유전자 발현 조절에 관여한다는 것이 알려져 있다. 또한 이러한 게놈 3차 구조는 암, 노화 등 다양한 복합질환에서 질환 특이적 유전자 발현과 밀접한 연관이 있음이 최근 밝혀지고 있다. 하지만 기존 게놈 3차 구조는 비교적 관찰이 쉬운 염색체 내 상호작용에 대부분 국한되어 있었고, 더 큰 범위에서의 염색체 간 상호작용에 대해서는 관찰 실험기법의 한계로 인해 연구가 거의 진행되지 않았다.

KAIST 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 기계공학부 신용대 교수 연구팀, 부산대학교 최정모 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 세포핵 내 3차원 게놈 구조 신규 생성 원리와 이를 조절하는 매개 인자를 발견했다고 10일 밝혔다.

KAIST 생명과학과 주재건 석박사통합과정과 서울대학교 조성현 연구원이 주도한 이번 연구에서 연구팀은 행렬 분해기법이란 분석기법을 활용하여 게놈 3차 구조 데이터로부터 염색체 간 상호작용 정보를 효과적으로 추출할 수 있는 신규 기계학습 알고리즘을 개발했으며, 이를 DNA 이미징 기법을 통해 검증했다.

연구팀은 해당 분석 알고리즘을 이용해 여러 세포주의 염색체 간 상호작용 정보를 추출 및 분석했고, 핵 스페클(핵 내 존재하는 막이 없는 구조체) 주위에 위치한 염색체 간 상호작용이 여러 세포에서 공통적으로 보존됨을 관찰했다. 또한 연구팀은 단백질 인식 염기서열(DNA motif) 분석을 통해 스페클 주위 염색체 간 상호작용이 MAZ 단백질에 의해 매개됨을 최초로 발견했다.

또한, 연구팀은 단일세포 수준에서 염색체 간 상호작용이 세포마다 다르게 발생한다는 사실을 발견하였다. 연구팀은 염색체 간 상호작용이 기존에 알려져 있던 것과 달리 고정되어 있지 않으며, 핵체와 게놈 지역 사이의 개별 상호작용을 통해 확률적으로 결정된다는 내용을 제시하여 염색체 간 상호작용의 원리를 최초로 규명하였다.

 

이번 연구 결과는 국제 학술지, `핵산 연구(Nucleic acids research, IF=19.16)'에 4월 5일자 출판됐다.(논문제목: Probabilistic establishment of speckle-associated inter-chromosomal interactions)

이번 연구는 기존에 알려지지 않았던 염색체 간 상호작용의 형성원리와 매개 인자인 MAZ 단백질의 역할을 밝힘으로써 더 큰 범위에서의 게놈 3차 구조에 대한 근본적인 원리 규명 단서를 제공했다는 점에서 큰 의의가 있다.

이번 연구를 주도한 KAIST 주재건 석박사통합과정은 "그동안 실험기법의 한계로 인해 가려져 있었던 염색체 간 상호작용 형성 원리를 밝혀낸 연구이다”라고 설명하였다. KAIST 정인경 교수는 “향후 게놈 3차 구조에 따른 유전자 발현 조절 분야와 암 질환 등에서 빈번하게 보고되고 있는 염색체 변이 원인 규명 등에서 핵체 (nuclear body)와 게놈 간 상호작용의 중요성을 이해할 수 있을 것으로 기대되는 성과ˮ라고 연구 결과를 소개했다. 한편 이번 연구는 서경배과학재단, 삼성미래기술육성재단과 과학기술정보통신부의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요

KAIST 생명과학과 정인경 교수 연구팀과 서울대학교 신용대 교수, 부산대학교 최정모 교수 연구팀이 세포핵 내 염색체 간 상호작용의 형성 모델을 제시하고 MAZ 단백질이 해당 상호작용을 형성하는데 중요한 역할을 수행함을 밝혔다.

기존 실험기법들의 한계로 인해 관찰하기 어려웠던 염색체 간 상호작용을 연구하기 위해 연구팀은 행렬분해기법 (NMF, Non-negative Matrix Factorization)을 활용한 HiCAN 분석기법을 개발하였다. 연구팀은 해당 분석기법을 여러 세포주로부터 얻어진 게놈 3차 구조 시퀀싱 (Hi-C) 데이터에 적용하여 여러 세포들의 염색체 간 상호작용을 관찰하였다. 그 결과 연구팀은 염색체 간 상호작용들이 핵체 (nuclear body)를 중심으로 형성된다는 기존 연구 결과를 재확인하였으며, 이 중 핵 스페클 (nuclear speckle)을 중심으로 형성된 염색체 간 상호작용이 여러 세포들에서 공통적으로 보존된다는 사실을 밝혔다.

연구팀은 게놈 3차 구조 시퀀싱 데이터로 관찰한 군집수준의 염색체 간 상호작용과 DNA 이미징으로 관찰한 단일세포 수준의 염색체 간 상호작용이 서로 상이한 특징을 보인다는 점에 주목하였고, 이를 설명하기 위해 새로운 게놈 상호작용 모델을 제시하였다. 해당 모델은 염색체 간 상호작용이 기존에 알려져 있던 것과 달리 고정되어 있지 않으며, 핵체와 게놈 지역 사이의 개별 상호작용을 통해 확률적으로 결정된다는 내용을 제시하였다. 연구팀은 제시된 모델이 실제 관찰된 실험결과들을 훌륭히 설명할 수 있다는 사실을 증명함으로써 염색체 간 상호작용 형성의 원리를 밝혀내었다.

마지막으로 연구팀은 염색체 간 상호작용에 관여하는 지역의 단백질 인식 염기서열 (DNA motif) 분석을 통하여 염색체 간 상호작용을 형성할 것으로 예상되는 단백질 후보군을 선정하였으며, 유전자 저해 (knockdown) 실험을 통해 MAZ 단백질이 염색체 간 상호작용 형성에 중요한 역할을 한다는 사실을 최초로 제시하였다.

□ 용어설명

게놈 3차 구조

게놈 3차 구조는 핵 내 게놈이 형성하고 있는 여러 단위의 구조들을 의미한다. 최근 핵 내 게놈이 핵 안에 무작위로 존재하는 것이 아닌 특정한 구조를 이루며 존재한다는 사실들이 밝혀지고 있으며 이러한 구조들은 정확한 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

2. 행렬 분해기법

행렬 분해기법이란 높은 차원의 행렬을 특정 구조 정보를 담고 있는 낮은 차원의 행렬로 분해하는 기법을 의미한다. 이 중 NMF (Non-negative Matrix Factorization)은 음수가 아닌 수로 이루어진 행렬의 분해를 위해 고안된 방법으로 서로 얽혀 있는 구조 정보를 유연하게 추출할 수 있다는 장점을 가지고 있다.

3. 후성 유전학

후성 유전학은 유전자 서열에 변형 없이 염색체에 생긴 변화만으로 인한 유전자 발현 조절 기전을 연구하는 분야이다. 생물 내 세포들 간의 염기서열 정보는 사실상 동일한데, 각각의 세포들의 역할은 서로 다르다. 이는 세포 종류에 따른 선별적으로 유전자 발현이 조절되기 때문인데, 이를 연구하기 위해 생겨난 분야로, 현재는 전반적인 유전자 발현을 촉진하거나 억제시키는 분자 기전에 대해 초점을 맞춘다. 예시로 DNA 염기서열 정보는 변화시키지 않고 사이토신(Cytosine)에 메틸기(Methyl group)만 붙이는 DNA 메틸화, 핵 내의 공간상의 거리를 통해서 유전자 발현을 조절하는 게놈 3차 구조 등이 예시이다.

4. 핵 스페클

핵 스페클 (Nuclear speckle)은 핵 내 존재하는 막이 없는 구조체인 핵체 (nuclear body) 중 하나로, 주로 splicing 과정을 조절 및 담당하는 단백질과 RNA들을 저장하고 관리하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 인간 세포핵 내에는 20개에서 50개의 핵 스페클이 존재하는 것으로 알려져 있으며 수많은 단백질들이 함께 핵 스페클을 구성한다.

5. 핵산 연구 (Nucleic acids research)

핵산 연구 (NAR)은 1974년 Oxford University Press에 의해 창간되었으며 핵산, DNA, 그리고 RNA에 대한 내용을 다루는 학술지이다. Impact factor는 2022년 기준 19.160이다.

KAIST 홍보실 제공 

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