KAIST 전상용·조병관 연구팀, 경구용 염증성 장 질환 치료제 개발

망가진 장벽 복원하고 면역세포 및 장내 미생물 정상화 효능 보여

단순 염증 저해 기존치료제 뛰어넘는 우수 나노의약으로 개발 기대

KAIST 생명과학과 전상용 교수, 생명과학과 조병관 교수, 생명과학과 아피아 박사과정, 생명과학과 졸업생 신종오 박사

장 질환 치료법에 대한 새로운 가능성이 열렸다.

장 질환 치료제 개발이 미흡한 가운데, 대식세포를 표적할 수 있는 키토산-빌리루빈 (Bilirubin) 나노입자를 개발된 것이다.

KAIST 생명과학과 전상용, 조병관 교수 공동연구팀이 주도한 이번 나노입자 개발은 단순히 염증만 저해하는 기존 치료법을 뛰어넘는 방법으로, 장내 미생물 환경을 효과적으로 조절하는 한편 무너진 면역반응을 정상화하는 우수한 나노의약 개발의 가능성을 열었다는 평가다.

한국연구재단의 ‘리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단)’ 및 대한민국 ‘바이오 위대한 도전 사업’의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 KAIST 생명과학과 아피아 박사과정생, 신종오 박사(현 캘리포니아대학교 샌디에이고캠퍼스 박사후 연구원)가 공동 제1 저자로 참여했으며, 나노-재료공학 분야 저명 학술지인 ‘ACS 나노(Nano)’ (ISSN: 1936-0851 print, 1936-086X online, Impact factor: 18.027) 5월 25일 온라인판에 게재됐다. (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03252. 논문명: Bilirubin Nanomedicine Rescues Intestinal Barrier Destruction and Restores Mucosal Immunity in Colitis)

그림 1. 점막부착성 나노입자 키토산-빌리루빈 나노입자

아미노살리실리산 넘어 빌리루빈 나노입자 개발

최근 서구화된 식습관, 유전 및 여러 환경 요인에 의해 장에서 발생하는 만성 염증을 일으키는 염증성 장 질환 환자가 우리나라에서 지속적으로 늘어나는 추세다. 염증성 장 질환은 장에서 발생하는 만성 염증을 의미하며, 크론병과 궤양성 대장염 등으로도 나뉜다.

그러나 환자는 급증하나, 아직까지도 효과적인 치료제가 없어 일반적 항염증성 치료제 중 하나인 아미노살리실리산에 의존 중이다. 기존 치료제인 아미노살리실리산은 억제 효능이 있지만 장내 흡수가 미흡하며 높은 농도에서 독성을 나타내기도 해, 표적할 수 있는 치료제 개발이 시급하다는 지적이다.

이러한 가운데 KASIT 연구진들이 나노의약의 개념을 체내의 강력한 항산화 물질로 알려진 빌리루빈과 적용시켜 새로운 형태의 빌리루빈 나노입자 (Bilirubin nanoparticle)를 개발해냈다. 특히, 빌리루빈은 체내에 염증 유발 시 발생하는 활성 산소종을 환원시킴으로써, 항염증 효과가 탁월하다고 밝혀졌으나, 물에 잘 녹지 않는 소수성 특성으로 인해 치료제로써의 활용이 어려웠다. 연구진들은 이러한 점을 고려하여, 친수성이면서 동시에 경구 투여 시 장내 흡수가 잘 되도록 저분자량 키토산과 연결하여 저분자량 키토산-빌리루빈 나노입자를 개발해냈고 동물 모델을 통해 효능을 입증해냈다.

그림 2. 장내 염증성 대식세포 활성 억제 및 면역세포 정상화

무너진 면역기능 세우는 나노의약품으로 기대ﾠ

연구팀은 빌리루빈을 체내, 특히 경구투여로 전달할 수 있도록 점막부착성과 수용성 성질을 동시에 지니는 저분자량 수용성 키토산과 결합해 키토산-빌리루빈 나노입자를 합성하는 데 성공했다.

연구팀은 연구 결과 “키토산-빌리루빈 나노입자는 기존 염증성 장 질환 치료제로 사용되고 있는 비스테로이드 계열 항염증 약물 중 하나인 아미노살리실리산 대비 탁월한 장 기능 정상화 효과를 보였으며, 경구투여 시 점막층과의 정전기적 인력으로 장벽 안으로 흡수됨으로써 기존 경구용 치료제 대비 강력한 점막 부착성을 보였다”며 “또한 염증성 대식세포에 의해 흡수되어 이들의 활성을 저해시켜 염증성 장 질환의 주요 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokine)과 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 분비를 줄이고, 염증성 조력 Th17 세포 대비 면역 조절 T 세포 (Regulatory T cell) 비율을 조절함으로써 망가진 장내 면역 항상성을 되돌리는 효능을 보였다”고 설명했다.

그림 3. 염증성 박테리아 증식 억제 및 유산균 보호에 의한 정상 장내 미생물 패턴 유지

특히 연구팀은 키토산-빌리루빈 나노입자가 장내 흡수 시 염증에 의해 유발되는 장내 미생물 패턴 변화를 막아 염증성 박테리아 중 하나인 ‘튜리시박터(Turicibacter)’의 증식을 억제하며, 세 가지 핵심 유산균인 ‘서터렐라(Sutterella)’, ‘오실로스피라(Oscillospira)’, ‘락토바실러스(Lactobacillus)’의 수를 유지하는 효능을 동물 실험을 통해 밝힘으로써, 본 나노입자가 단순히 염증만 저해하는 기존 치료제를 뛰어넘는 우수한 나노 의약(Nanomedicine)으로 개발될 수 있음을 강조했다.

연구를 이끈 전상용 교수는 “이번 연구결과로 단순히 염증만 저해하는 기존 치료법을 뛰어넘는, 장내 미생물 환경을 효과적으로 조절 및 무너진 면역반응을 정상화하는 우수한 나노의약으로 개발될 수 있음을 제시하였다. 이로써, 나노입자 기반의 장 질환 치료법에 대한 새로운 가능성을 보여주었다” 고 말했다.