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새로운 약물 구조 규명법 ‘NMR 분석법’ 최초 개발
  • 노벨사이언스 이정희 기자
  • 승인 2023.07.01 05:46
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1회 측정으로 초고해상도 탄소 원자 핵자기공명 정보 분석

복잡구조 천연물 및 이성질체 혼합물 분석 결과 최초 제시

천연물 바이오 산업 육성, 새로운 분석법으로 성장 전망

 

제1저자 교신저자_KIST 차진욱 선임연구원, 교신저자_KIST 박진수 선임연구원

한 번의 측정으로 특정 수소와 연결된 탄소 원자핵의 정보를 측정할 수 있는 NMR 분석법이 최초로 개발됐다. 개발된 분석법은 천연물 바이오 산업계에서 신규 소재의 유효성분 규명 및 규격화를 위한 표준 규격을 설정하는데 핵심 기술이며, 부분입체이성질체의 구조 규명에 활용 가능해 천연물 바이오 산업 육성에 기여할 것으로 전망된다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진) 천연물인포매틱스연구센터 차진욱, 박진수 박사팀은 1회 측정을 통해 특정 수소와 연결된 탄소 원자핵의 정보를 선택적으로 측정할 수 있는 NMR 분석법(Ultraselective Heteronuclear Polarization Transfer Method, UHPT)을 최초로 개발했다고 밝혔다. 이번 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)지원을 받아 KIST 주요사업(2E32611)을 통해 수행되었으며 화학 분야의 학술지인 「앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition, IF 16.82)」 최신 호에 표지논문으로 6월 2일 게재됐다.

 

빠르고 정확하고 경제적인 분석법 나왔다

생명체 내에 숨어 있는 다양한 화합물의 구조를 만들어내는 연구는 생명현상의 이해와 질병 치료 약물을 개발하는 과학 분야에서 필수적이다. 화합물의 화학 구조는 주로 핵자기공명분광법(이하 NMR)에 의해 측정한 주파수를 해석하여 규명할 수 있는데, 복잡한 구조를 가진 천연 유래 물질은 현재까지 개발된 NMR 실험기법으로는 명확하게 구조를 결정하기 어려운 경우가 많은 것이 현실이다.

1950년대 후반부터 1960년대까지 임산부들의 입덧 방지용 약으로 판매되던 탈리도마이드의 부작용으로 팔, 다리가 짧은 1만2천여명의 기형아가 태어난 일이 있다. 비극의 원인은 약물의 부작용 매커니즘을 파악하지 못했기 때문으로, 약물의 정확한 구조 규명은 약효뿐만 아니라 부작용을 확인하는 데에도 필수적인 요소기술이다.

 

[그림] 본 UHPT 분석법을 활용한 부분입체이성질체 혼합물의 화학구조분석 과정각 부분입체이성질체의 탄소 핵 NMR 신호를 정밀하게 분석하고 이러한 결과를 종합하여 각 부분입체이성질체 분자의 개별 탄소 핵 신호를 완전하게 구분하였음.

현재 다양한 화합물의 분자구조를 결정하는 연구는 주로 핵자기공명분광법(NMR)을 통해 측정한 주파수 신호를 해석한다. 100억 원을 호가하는 기존의 초고자장 NMR 장비에서조차 특정 수소 원자핵에 대한 선택적 NMR 신호 측정만이 가능했으나, 그와 연결된 탄소 원자핵 신호의 신속한 측정은 불가능하여 미세한 수준의 특정 수소-탄소 NMR 신호 분해능의 확보가 어려웠다. 또한, 의약품 원료와 독성 우려 약물의 화학구조 규명에도 한계가 있었다.

연구팀은 이러한 애로기술을 해결할 수 있는 새로운 NMR 분석법을 세계 최초로 개발하였다. 유기화합물을 이루고 있는 탄소와 수소 원자 및 이들 간의 연결정보를 단시간에 선택적으로 분석할 수 있는 UHPT(Ultraselective Heteronuclear Polarization Transfer)라는 NMR 구조분석 기법이 그것이다.연구팀은 “이 기법을 활용하면 최신 NMR 장비로도 구조분석이 어려웠던 일부 의약품 원료와 독성 우려 약물의 화학구조를 규명할 수 있다. 특히, 본 기법의 활용은 NMR 측정시간을 대폭 단축하면서도, 범용 NMR 장비에 적용할 수 있어서 활용성이 높은 장점이 있다”고 설명했다.

연구팀에 따르면, UHPT 분석법은 기존의 분석법 대비 빠르고, 정확하면서 경제적이다. 대학이나 기업에서 보유하고 있는 NMR 장비에 적용할 경우 초고자장 NMR 장비 대비 약 1/5 수준의 측정시간으로 동등한 수준의 NMR 신호 분해능을 확보할 수 있음을 확인했다.

연구를 이끈 KIST 차진욱 박사는 “새로운 NMR 분석법은 천연물 바이오 산업계에서 신규 소재의 유효성분 규명 및 규격화를 위한 표준 분석기술로 활용할 수 있다.”면서, “의약품 개발과정에서 유효성과 안전성 규명에 결정적인 역할을 하는 부분입체이성질체의 구조 규명에 활용해 신약 개발 과정의 난제를 해결함으로써 천연물 바이오 산업 육성에 기여할 것으로 기대한다.”고 밝혔다.

논문_Angew Chem Int Ed_UHPT

<용어설명>

1. 핵자기공명분광법(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, NMR)

- 원자핵에 대해 외부 자기장을 가해주면 원자핵은 자기장의 방향에 나란한 혹은 반대 방향의 자기모멘트(자기장에 반응하여 생성되는 돌림힘)를 생성하고, 이때 1H 수소 원자 및 13C 탄소 원자핵의 경우 두 가지 에너지 준위를 갖는다. 한편 이들 원자핵은 각 준위 차이에 해당하는 에너지(라디오파)를 흡수하여 낮은 에너지 준위에서 높은 에너지 준위로 이동하고 이때의 관측된 흡수 스펙트럼의 주파수 값을 해당 원자핵의 공명주파수라 한다.

한편 분자 내 원자핵 주변 전자구름은 외부 자기장 방향의 반대방향의 자기장을 유도하여 가리움 효과를 유발하고, 원자핵 주변의 전자적 환경은 분자 내 화학구조에 따라 달라지며 원자핵마다 다른 가리움 효과가 나타나고 이로 인한 원자핵 간의 공명주파수 차이를 화학적 이동이라고 한다. NMR은 원자핵의 화학적 이동 값을 측정하여 각 원자핵들의 분자 내 환경 정보를 제공함으로써 화합물의 구조분석에 활용된다.

2. 부분입체이성질체

- 동일한 화학식과 원자 결합구조를 갖지만, 특정 원자의 3차원 결합방향이 다른 이성질체를 입체이성질체라 하며, 이때 두 분자가 완전한 광학반전 (거울상 이성질체)이 아닌 입체이성질체를 부분입체이성질체라 한다.

 

<연구팀 일문일답>

Q. 연구를 시작한 계기나 배경은?

A. 유기화합물의 구조분석은 주로 원자핵의 공명주파수 정보를 분석하는 핵자기공명분광법(NMR)을 통해 이루어지고 있으나 최근의 천연물 및 합성·의약화학 연구에서는 매우 유사한 공명주파수의 원자핵으로 구성된 화합물/혼합물이 빈번하게 나타나고 있다. 또한 일반적으로 활용되는 범용 NMR 장비에서의 신호 해상도의 제약으로 인해 최근까지도 이들의 정확한 구조 규명은 어려움을 겪고 있어 종종 잘못된 구조가 발표되고 있다.

NMR 장비는 자성(=자석)의 세기가 증가할수록 신호 세기와 해상도가 증가하지만, 수십억에 달하는 초 고자장 NMR 장비 도입비용으로 인해 대학기관이나 첨단 연구분야에서만 제한적으로 활용되고 있다. 본 연구에서는 천연물 바이오 산업 등의 분야에서 활용되는 범용 NMR 장비를 사용하면서도, 초 고자장 NMR 장비와 동등한 혹은 그 이상의 NMR 신호해상도를 제공하는 새로운 분석법을 개발하고자 하였다.

Q. 이번 성과, 무엇이 다른가?

A. 천연물 및 대부분의 합성의약품을 이루는 유기화합물은 탄소 원자핵을 그 핵심 골격(뼈대)으로 하여 구성된다. 따라서 유기화합물의 탄소원자핵 정보는 구조해석에 있어 가장 직관적이며 필수적인 정보로 여겨진다. 최근 수소 원자핵에 대한 선택적인 공명주파수 정보를 확인하는 NMR 분석법이 개발되었지만, 유기화합물의 뼈대를 이루는 탄소 원자핵에 대한 분석에는 적용이 불가능하다는 한계를 지닌다.

본 연구를 통해, 단회(1회) 측정만으로 유기화합물의 뼈대를 이루는 복잡한 NMR 신호로부터 개별 탄소 원자핵의 구성정보를 들의 정확한 공명주파수 정보와 함께 수소-탄소 원자핵 간의 상호작용 정보를 매우 정밀하게 제공하는 분석법을 개발하였음. 본 연구는 천연물 및 의약화학 연구에 있어 유기화합물 구조의 신속하고 정밀한 분석을 위한 강력한 도구를 제시하였다.

Q. 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?

A. 범용 NMR 장비에서도 수 Hz 수준의 특정 수소 핵 그리고 그와 연결된 탄소 핵의 NMR 해상도를 함께 제공하므로 많은 경우, 초고자장 NMR 장비의 활용을 대체할 수 있다. 또한 현재까지 정확한 화학구조가 밝혀지지 않았던 유기화합물의 정밀구조분석 연구에 활용될 가능성이 있다.

Q. 기대효과와 실용화를 위한 과제는?

A. 본 기술의 상용화를 통해 초 고자장 NMR 장비를 갖춘 대학기관 및 거대 연구기관의 전유물로만 여겨졌던 거대복잡구조 물질 혹은 광학이성질체 혼합물 등의 구조분석연구를 범용 NMR 장비를 갖춘 천연물 연구기업과 같은 산업계 기관에서도 상당부분 수행할 수 있을 것으로 기대한다.

한편, 빠른 실용화를 위해서는 본 실험의 측정 시, NMR 신호감도 감쇄현상의 보완을 위한 연구가 추가로 수행되어야 한다.

노벨사이언스 이정희 기자  webmaster@nobelscience.net

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