심근경색 부위 염증 완화와 이에 따른 심장 기능 개선 효과 검증

사멸세포 유래 나노소포체로 면역반응 조절하는 새로운 치료법 제시

제1저자_하버드의대 정윤기 포닥, 교신저자_KIST 정윤기 책임연구원

우리나라 성인 돌연사 원인 1위이자 사망원인 2위 질환인 심근경색은 초기 사망률이 30%이며, 의료기관에 후송돼 치료하는 경우에도 5~10% 정도가 사망하는 치명적인 질환이다. 2017년 99,647명에서 2021년 126,342명으로 5년 새 26.8% 늘어나는 등 국내 심근경색 환자 수는 가파른 증가추세를 보이고 있는데, 지금까지 약물요법, 경피적 동맥성형술과 동맥우회술이 치료법으로 알려져 있으나, 이에 반응하지 않는 중증에는 적용이 어려웠다.

한국과학기술연구원(KIST) 생체재료연구센터 정윤기 책임연구원과 이주로 박사 연구팀은 가톨릭대학교 의과대학 박훈준 교수, 박봉우 박사와 함께 세포사멸이 유도된 섬유아세포로부터 유래된 나노소포체를 활용해 면역반응을 조절하는 방식의 새로운 심근경색 치료법을 개발했다고 밝혔다.

심근경색은 심장에 혈액을 공급해 주는 혈관인 관상동맥이 좁아지거나 막히게 돼 심장근육에 충분한 혈액 공급이 이루어지지 못하게 되고, 이에 따라 심근에 영양 및 산소 결핍이 생겨 심장 기능 부진을 일으키는 허혈성 심장질환이다. 시장조사기관인 테크나비오(Technavio)에 따르면 전세계 심근경색 치료제 시장 규모는 2026년까지 연평균 4.7%의 성장률을 기록하며 20억 2,000만 달러에 이를 것으로 전망된다. 최근에는 엑소좀(exosome) 등의 줄기세포 유래 나노소포체(nanovesicles)를 이용해 염증반응을 조절하는 심근경색 치료제 연구가 수행되고 있으나, 줄기세포는 대량생산이 어려워 치료제의 경제성을 확보하는 데 한계가 있었다.

ApoNV-DC의 제작 과정과 이의 심근경색 치료 메커니즘

연구팀은 세포 내 생화학적 변화에 의해 자살하는 사멸세포(Apoptotic Cell)를 원료로 하는 나노의약품을 통해 심장근육의 염증반응을 감소시킴으로써 중증 심근경색 치료의 가능성을 확인했다. 이러한 반응은 허혈성 심근경색 질환 부위에 특이적인 펩타이드와 대식세포 섭식에 특이적인 물질을 섬유아세포 표면에 부착함으로써 가능했는데, 이를 위해 연구팀은 표면이 개량된 섬유아세포의 세포사멸을 유도하여 항염증적인 특성을 가지면서도 심근경색 부위에 있는 대식세포에 특이적으로 전달될 수 있는 나노소포체를 개발했다.

동물실험에서는 쥐에게 정맥주사된 나노소포체가 심근경색 부위로 효과적으로 전달되고, 대식세포에만 특이적으로 다량 유입된 것을 확인했다. 그 결과, 좌심실의 수축력을 나타내는 지표인 '좌심실 박출률(LVEF)'이 4주 동안 대조군에 비해서 1.5배 이상 증가하여 심박출량 개선 효과가 있음을 확인했다. 또한, 심근경색 부위에서 염증 완화 효과와 함께 심근경색 부위의 섬유화를 감소시키고 심장 내 혈관 보존율과 심근세포의 생존율이 높아지는 등 심장 기능이 향상됐다.

심근경색 부위에서 ApoNV의 항섬유화 효과

KIST 정윤기 박사는 “세포자살이 유도된 세포로부터 생산한 나노소포체를 이용해 심근경색 질환 치료에 적용한 최초 연구이며, 줄기세포가 아닌 일반 세포를 이용하기 때문에 대량생산이 가능한 장점을 갖고 있다”라며, “향후 가톨릭대 의과대학, 바이오기업과 공동연구를 통해 임상시험 등 치료의 유효성과 안전성 검증 연구를 진행할 계획"이라고 밝혔다.

이 연구는 과학기술정보통신부 지원으로 한국연구재단 나노 및 소재기술개발사업(2021M3H4A1A04092878)과 세종과학펠로우십사업(2021R1C1C2010587)의 지원을 통해 수행되었으며, 연구 결과는 재료 분야 국제학술지 ‘Advanced Functional Materials’ (IF:19.0, JCR 분야 상위 4.7%) 6월호에 게재됐다. 논문은 Targeted Delivery of Apoptotic Cell-Derived Nanovesicles prevents Cardiac Remodeling and Attenuates Cardiac Function Exacerbation이다. 

□ 내용 요약

○ 연구배경

심근경색 질환 부위에서는 세포자살 및 세포자살의 부산물과 이에 대한 대식세포의 섭식작용이 자연 치유 과정에서 중요한 부분을 차지한다. 따라서, 대식세포의 염증반응을 조절하는 것이 중요한 역할을 한다. 최근, 줄기세포 유래 나노소포체를 이용한 염증반응 조절로 심근경색을 치료하는 방법이 각광받고 있다. 하지만 줄기세포 이외의 나노소포체를 이용한 염증반응 조절에 대한 연구는 현재까지 미미하다. 또한, 나노소포체를 질환 부위에 특이적으로 전달하는 방법에 대한 연구도 필요하다.

ApoNV-DC의 정맥주사 4주 이후 심기능 향상 효과. 심장 비대 감소 및 심박출량 등의 심기능 지표 향상

○ 연구내용

이 연구에서는 세포사멸이 유도된 섬유아세포로부터 유래된 나노소포체를 이용해 소동물의 심근경색을 치료하는 방법을 개발하였다. 섬유아세포 표면에 심근경색 질환 부위에 특이적인 펩타이드와 대식세포 섭식에 특이적인 화학물질을 화학적 가교를 통해 부착하였다. 표면이 개량된 섬유아세포의 세포자살을 유도한 후, 이로부터 세포자살의 부산물과 유사한 역할을 하는 나노소포체를 생산하였고, 이를 심근경색 질환이 유도된 쥐에 정맥주사하였다. 정맥주사된 나노소포체는 심근경색 부위로 전달되었고, 대식세포에 의해 특이적으로 섭취된 것을 확인하였다. 결과로, 심근경색 부위에서 염증이 감소함에 따라 심근경색 질환 4주 뒤에 심장기능이 크게 향상됨을 확인할 수 있었다.

○ 기대효과

이 연구는 세포자살이 유도된 세포로부터 생산한 나노소포체를 이용해 심근경색 질환 치료에 적용한 최초 연구이고, 줄기세포가 아닌 일반 세포를 이용해 나노소포체의 대량생산이 가능하다는 장점을 가지고 있다. 또한, 심근경색 뿐만 아니라 다양한 염증성 질환 분야 치료에 응용이 가능할 것으로 기대된다.

□용어 설명

1. 심근경색(Myocardial infarction)

심장근육 일부분에 갑작스러운 혈류 차단이 발생하는 의학적 상태로, 심장에 산소와 영양분을 공급하는 주요 동맥 중 하나에 혈전이 형성되어 발생함

2. 경피적동맥성형술

혈관 내에서 증가한 혈관의 폭을 넓히는 수술로서, 작은 절개 없이 피부를 뚫어 카테터를 혈관으로 삽입하고, 협착된 부위에 위치시킨 후 풍선을 팽창시켜 혈관을 넓혀 혈액을 원활하게 흐를 수 있도록 함

3. 동맥우회술

심장 관상동맥(Coronary Artery)이 심각한 협착이나 폐색으로 인해 혈액이 원활하게 흐르지 않을 때, 흉곽 외부에서 우회하는 혈관(대개 다른 부위의 동맥)을 이용하여 혈액 공급을 개선하는 수술로서, 흉곽을 절개하여 심장을 드러낸 뒤, 심장에 우회 혈관을 이식함하여 혈액을 원활하게 흐를 수 있도록 함

4. 엑소좀

세포의 속에서 형성되어 세포 밖으로 방출되는 작은 소포체 엑소좀은 세포 간 통신과 신호전달에 중요한 역할을 수행함. 세포 내에서 형성되는 엑소좀은 세포막으로 둘러싸인 작은 노포체이며, 세포 외부로 방출되어 주변 세포와 상호작용하거나 조직 간 통신에 사용됨

5. 대식세포

대식세포는 면역 시스템에서 중요한 역할을 하는 세포로서, 세포자살(apoptosis) 및 사멸세포 부산물(apoptotic bodies)에 대한 세균이나 외부 세포 및 죽은 세포를 삼킴으로써 다양한 외부 요인으로부터 세포를 보호하고 청소하는 역할을 합니다. 대식세포는 또한, 염증반응에도 관여하여 감염과 상처 치유, 조직 재생 등 자연 치유 과정에 중요한 부분을 차지함

KIST 홍보실 제공