한승혜 노스웨스턴대 교수와 이민호 동국대 교수 공동연구팀, 

 미토콘드리아가 폐줄기세포의 분화 조절하는 신호 전달체 규명 

한승혜 교수, 이민호 교수

폐는 우리 몸에 필수장기로서 산소를 공급하고 이산화탄소를 제거하는 역할을 한다. 기체 교환이 이루어지는 허파꽈리는 폐포 상피 1형 세포와 2형 세포, 혈관 내피세포로 이루어져 있다. 폐포 상피2형 세포는 기체교환을 담당하는 폐포 상피 1형 세포로 분화할 수 있는 능력을 지닌 줄기세포임이 최근 들어 밝혀졌다.

국내와 해외 공동 연구진이 폐줄기세포 분화를 촉진하는 메커니즘을 밝혀냈다.

한국연구재단은 노스웨스턴대학교 한승혜 교수, 동국대학교 이민호 교수 공동연구팀이 미토콘드리아*가 폐줄기세포**의 기능과 분화를 조절하는 신호 전달 기능이 있음을 규명했다고 밝혔다.

* 미토콘드리아 : 세포가 사용할 에너지를 생산하는 세포 내 기관으로, 세포 내의 대사에 중요한 구실을 한다.

** 줄기세포 : 한 개의 세포가 여러 종류의 다른 세포를 생산해 낼 수 있는 특이한 능력(다중분화능)을 가진 세포로, 우리 몸의 손상된 부위의 세포들을 새로 재생할 수 있는 세포를 통칭한다.

2020년 세계보건기구(WHO)는 10대 사망원인 중에 하나로 만성폐질환과 폐렴을 보고했다. 지구의 대기오염을 비롯해 코로나19 팬데믹 이후로 폐질환에 대한 경각심은 더욱 높아진 상황이다.

미토콘드리아 기능 저하에 따른 쥐의 폐조직 변화

특히 폐는 한 번 손상되면 다시 살려내기 힘들어 재생 능력을 촉진하는 치료법 개발이 시급하다. 이를 위해서는 폐줄기세포의 기능과 분화를 조절하는 기전에 대한 규명이 필수적이다.

연구팀은 만성폐질환 및 폐렴 환자에서 공통적으로 관찰되는 미토콘드리아 기능 저하에 주목했다. 미토콘드리아의 기능이 폐줄기세포 분화에 관여하는지는 아직 알려지지 않았다.

먼저 공동연구팀은 유전자 녹아웃 마우스*를 이용해 발생기간 동안 폐상피세포에서 미토콘드리아 전자전달계 기능을 제거했으며, 녹아웃 마우스가 호흡부전으로 사망하는 것을 확인했다.

이어 해당 폐조직에 대한 단일세포 전사체분석**을 수행했고, 그 결과 미토콘드리아가 통합 스트레스 반응(ISR)***에 관여한다는 것을 확인했다. 미토콘드리아 전자전달계 기능이 상실되었을 때 ISR이 매우 높게 활성화된 반면, ISR 억제제를 투여받은 녹아웃 쥐는 대부분 살아남았고 비정상적 폐구조도 교정되었다.

* 유전자 녹아웃 마우스(knock-out mouse): 유전자 녹아웃은 특정 유전자 기능이 발현하지 못하게 막는 기술이다. 이런 녹아웃 기술을 적용한 실험용 생쥐를 녹아웃 마우스라고 부른다.

** 단일세포 전사체 분석: 1개의 세포를 분리하여 극미량의 재료로부터 DNA나 RNA를 증폭해 해당 세포의 유전체적 특징을 분석하는 기술이다.

*** ISR(integrated stress response): 세포가 대사 스트레스 혹은 비정상적 상황을 겪을 때 그 상황에 적응하기 위해 작동되는 기능이다.

이 같은 연구결과는 미토콘드리아가 세포 내 에너지를 생산하는 기능 외에도 세포의 기능과 분화를 조절하는 신호 전달 기능이 있음을 확인한 것이다.

공동연구팀은 폐 세포 내에서 미토콘드리아가 비정상적으로 높게 ISR이 활성화되는 것을 막음으로써 폐줄기세포 분화에 필수적인 역할을 한다는 것을 증명했다.

한승혜, 이민호 교수 공동연구팀은 “폐질환 환자들의 미토콘드리아 ISR을 조절해 폐줄기세포 분화를 촉진하고 폐재생을 증진하는 방식의 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 사업 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘네이처(Nature)’에 8월 24일 게재되었다.

□연구개요

1. 연구의 필요성

○ 2020년 세계보건기구(WHO)는 10대 사망원인 중에 하나로 만성폐질환 (3위)과 폐렴(4위)을 보고했다. 특히 심해지는 대기오염과 코로나 팬데믹 이후로 폐질환 환자들이 늘어나면서 폐재생 능력을 촉진시키는 치료법 개발은 크게 주목을 받고 있다.

○ 미토콘드리아 기능 저하는 공통적으로 만성폐질환 환자들과 폐렴 환자들에서 관찰된다. 그러나 미토콘드리아 대사 기능이 폐줄기세포의 기능과 분화를 조절하고 기체교환을 담당하는 폐포 상피 1형 세포의 재생에 관여하는지는 알려져 있지 않다.

2. 연구내용

○ 연구팀은 유전자 녹아웃 마우스를 이용하여 발생기간 동안 폐상피세포에서 미토콘드리아 전자전달계 기능을 제거한 후 단일세포 전사체분석 (scRNA-seq)을 사용하여, 미토콘드리아가 integrated stress response (ISR) 에 관여한다는 것을 확인히였다.

○ ISR은 세포가 스트레스(대사 스트레스 혹은 misfolded protein 의 비정상적 축적 등)을 겪을 때, 그 상황에 적응하기 위해 작동되는 기능이다. 폐상피세포에서 미토콘드리아 전자전달계 기능이 상실되었을 때 ISR이 매우 높게 활성화되었고, 매우 높게 활성화된 ISR은 출생 후 폐상피세포의 분화를 억제해 결국 해당 녹아웃 쥐는 호흡부전으로 사망하였다.

○ 흥미롭게도 미토콘드리아 기능을 상실한 폐상피세포는 사멸하지 않고 대신 세포분화가 억제된 중간 상태에 머물렀고, 이러한 세포 상태는 많은 폐질환 특히 폐섬유증이나 코비드 폐렴에서 관찰된다. ISR 억제제를 투여받은 녹아웃 쥐는 대부분 살아남았고 비정상적 폐구조도 거의 교정되었다.

3. 연구성과/기대효과

○ 미토콘드리아는 에너지를 생산하는 세포내 주 동력원으로 알려져 있고, 일반적으로 미토콘드리아 기능저하는 에너지 부족으로 인해 질병을 일으키는 것으로 간주되어 왔다.

○ 그러나 본 연구는 에너지 생산 이외에도 미토콘드리아는 세포의 기능과 분화를 조절하는 신호 전달 기능이 있으며, 비정상적으로 높게 ISR이 활성화되는 것을 막음으로써 폐줄기 세포 분화에 필수적이라는 것을 보여주였다.

○ 특히 미토콘드리아 ISR를 억제함으로써 폐줄기 세포 분화를 촉진하고 기체교환을 담당하는 폐포 상피 1형 세포의 형성을 도울 수 있었다.

○ 많은 폐질환 환자들, 특히 폐섬유증이나 코로나19 폐렴 환자들에서 기체교환을 담당하는 폐포 상피 1형 세포는 손상되어 있고 그로 인해 심한 호흡기 증상을 일으킨다. 향후 연구를 통해 폐질환 환자들의 미토콘드리아 ISR을 조절하여 폐줄기세포 분화를 촉진하고 폐재생을 증진하는 새로운 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대한다.

한국연구재단 홍보실 제공