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당뇨망막병증 안약으로 치료제 개발 성공

- UNIST-KNU 공동 연구팀, 점안형 허혈성 망막병증 치료제 개발 성공 

- 혈관의 정상화까지 촉진 가능해… Advanced Science 게재 

 

-[연구진] 왼쪽부터 UNIST 강병헌 교수, 제 1저자 윤남구 연구원, 제 1저자 김소연 연구원

미숙아나 당뇨환자에서 발생하는 망막병증을 근본적으로 치료할 수 있는 기술이 개발됐다. 손실된 혈관을 회복시키는 등 적은 용량으로도 높은 효율의 치료가 가능할 것으로 기대된다.

UNIST 생명과학과 강병헌 교수팀은 경북대병원 박동호 교수팀과 함께 망막 안에서 산소부족으로 발생하는 허혈성 망막병증인 미숙아망막병증과 당뇨망막병증을 개선할 수 있는 기술을 개발했다. 질병의 근원적 원인인 미토콘드리아의 성질 변형을 차단하는 기술이다. 기존 치료 방법보다 다양한 대상에게 적용 가능하고, 점안 형태의 약물로 쉽게 치료할 수 있다.

망막질환은 망막조직의 부족한 산소공급으로 혈관을 생성하는 인자가 과하게 만들어지면서 망막혈관이 비정상적으로 자라는 것이 원인이다. 한 번 발병하면 증상을 늦출 수 있지만 원상 복귀는 어렵다.

강병헌 교수는 “이번 연구를 통해 혈관생성인자가 과하게 생성되는 것은 미토콘드리아의 성질이 변하기 때문이라는 것을 확인했다”고 전했다.

망막병증이 발생한 세포조직에는 TRAP1 이라는 단백질의 발현이 증가하면서 미토콘드리아의 기능을 변화시킨다. 즉, TRAP1을 억제하게 되면 망막병증을 개선할 수 있는 것이다.

기존 치료제들은 치료 효과가 우수하지만, 한정적인 대상만 치료하기 때문에 모든 환자들에게 적용하기 어렵다. 한두 달에 한 번씩 눈에 주사도 맞아야 한다.

 

[연구그림1] 트랩원 유전자 제거시 망막병증 개선 효과 검증

연구팀이 개발한 물질은 미토콘드리아를 조절해 비정상적으로 활성화된 전사인자인 히프원알파(HIF1α)를 조절한다. 비정상적으로 활성화된 유전자의 발현을 근본적으로 줄여주는 것이다. 생체투과력을 높인 점안 형태의 약물 개발로 여러 대상에게 적용 가능하며 편리한 사용성까지 갖췄다.

제 1저자 김소연 UNIST 생명과학과 연구원은 “산소부족으로 활성화되는 히프원알파와 미토콘드리아를 표적해 제어하는 것은 완전히 새로운 방법이다”며 “기존 치료제가 질병의 진행을 막는 수준이었다면, 개발된 물질은 혈관생성인자를 정상 수준으로 되돌려 혈관의 정상화까지 촉진할 수 있다”고 말했다.

강병헌 생명과학과 교수는 “이번 연구결과가 기존 치료제의 한계를 뛰어넘어 우수한 활성과 편리한 사용성을 모두 확보한 혁신적인 치료제 개발에 활용될 수 있을 것”이라 덧붙였다. 치료 물질은 UNIST 교원창업기업인 스마틴바이오(대표: 강병헌 교수)에서 개발하고 있으며 현재 비임상시험을 진행하고 있다.

이번 연구는 세계적 권위의 국제학술지인 어드밴스드 사이언스(Advanced Science)에 1월 12일 출판됐다. 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업과 국가신약개발사업단의 신약 R&D 생태계 구축연구 지원으로 이뤄졌다. 논문명은 Targeting the Mitochondrial Chaperone TRAP1 Alleviates Vascular Pathologies in Ischemic Retinopathy이다. 

 

[연구그림2] 개발물질의 망막병증 치료 활성 비교

□연구개요

1. 연구배경

평소에 건강 관리를 철저하게 하는 사람도 눈 건강에는 그리 관심이 많지 않은 경우가 있다. 그러나 눈에 망막질환이 발생하면 시력에 치명적인 손상을 주고 최악의 경우 실명이 되어 일상생활이 어려워지기 때문에 눈 건강 관리를 소홀히 해서는 안된다. 망막은 눈으로 들어오는 빛을 감지하는 역할을 하는데, 미숙아에서 혹은 당뇨환자에서 망막조직의 산소부족으로 망막질환이 발생해 망막이 제 기능을 다하지 못하게 되면 시력저하, 더 나아가 실명이 발생할 수 있다.

미숙아망막병증과 당뇨망막병증이 발생하면 부족한 산소 조건에 망막조직이 노출되면서 히프원알파(HIF1α)전사인자의 활성화가 진행되고, 이로 인해 VEGF 뿐만 아니라, ANGPTL4 (Angiopoietin-like 4), ANG2 (Angiopoietin 2) 등의 다양한 혈관생성인자들이 망막병증의 발병에 기여하는 것으로 알려졌다. 따라서, VEGF 하나만 타겟하는 것이 아니라, 다종의 혈관생성인자들을 동시에 억제할 수 있는 새로운 치료기전을 갖는 신약개발이 필요하다.

현재 임상에서 활용되는 당뇨망막병증 치료방법으로는 주로 anti-VEGF 항체제제를 눈에 직접 주사하는 안내주사요법(Intravitreal injection)이 가장 많이 사용되고 있다. 하지만 현재 치료제로 사용되는 anti-VEGF 항체제제인 aflibercept, bevacizumab, ranibizumab의 경우, 비용이 비싸고 1-2개월 간격으로 지속적으로 눈에 직접 안구내주사를 해야 하기 때문에 환자의 치료에 대한 거부감이 크다. 또한, 2013년 British Journal of Ophthalmology에 따르면, 당뇨망막병증 환자에게 2년간 anti-VEGF 안구내 주사술을 시행 시 anti-VEGF 치료약제에 불응하는 환자 (nonresponder)가 50%를 넘는다는 보고가 발표됐다. 따라서, 환자의 부담과 고통을 줄이기 위해 안구주사 요법을 대체할 수 있는 경구약 혹은 점안제 형태의 약물개발이 필요한 상황이다.

 

2. 연구내용

 연구팀은 허혈성망막병증 (ischemic retinopathy) 질환에서 미토콘드리아 트랩원의 발현이 증가하며, 미토콘드리아 변성이 필수적임을 규명하였다. 본 연구진은 망막병증 질환을 모방하는 두가지 실험쥐 모델인 산소 유도 망막병증 마우스 (oxygen-induced retinopathy)와 당뇨유발 마우스를 제작하여 병증이 유발된 망막에서 트랩원 (TRAP1)이 증가하는 것을 밝혀내었다. 또한, 두가지 질환모델 마우스에서 트랩원 유전자가 결핍되면 과다한 혈관형성인자의 발현을 일으키는 히프원알파의 감소를 유도하여 비정상적 혈관형성이 정상화되는 것을 확인하였다.

 연구진이 밝혀낸 미토콘드리아 트랩원을 억제하였을 때 히프원알파 (HIF1α)가 감소되는 작용기전은 세포 내 칼슘의 미세한 증가를 유도하여 칼페인원(calpain-1)의 활성화로 인해 히프원알파를 타겟하기 때문에, 기존에 알려진 것과는 다른 완전히 새로운 작용 메커니즘으로 밝혀졌다.

특히 트랩원 억제제는 사용성이 편리한 점안제로 투여가 가능하며, 약물이 망막까지 투과될 수 있기 때문에 비정상적 혈관형성의 정상화를 일으킬 수 있다. 환자에게 거부감이 큰 안구주사 대신 간편한 점안투여가 가능한 트랩원 억제제는 합성가능한 저분자 화합물로서 경제적 장점이 매우 우수하다. 하나 혹은 두가지 혈관형성인자를 타겟하는 기존 항체제제와 달리 다양한 혈관형성인자의 발현을 유도하는 상위 전사 단백질인 히프원알파를 억제하는 새로운 작용기전을 가지기 때문에 우수한 치료활성을 나타낸다.

또한, 트랩원 억제제는 미토콘드리아의 변성이 일어난 세포에서 히프원알파를 억제하는 약물활성이 우수하면서 정상세포 독성은 매우 낮은 수준으로 밝혀져, 저용량의 투여로 안전한 치료가 가능할 것으로 기대된다.

3. 기대효과

본 연구에서 개발한 망막병증치료제는 점안형태의 치료제로 만들어져 안구주사형태로 이루어지는 기존 항체제제 치료제인 anti-VEGF 항체 제제에 비해 약물투여의 편리성을 높인 기술이다. 또한 다양한 혈관형성인자의 발현하는 전사인자 히프원의 억제를 통해 우수한 활성을 지녔기에, 경쟁력이 매우 높은 혁신신약으로 개발이 가능할 것으로 기대된다.

 

□용 어 설 명

1. 트랩원(TRAP1)

미토콘드리아 내부에 존재하며, 다른 단백질을 보호하는 기능을 가지고 있다. 스트레스 환경에서 발현 및 활성이 증가하며 정상조직보다 질환조직에서 그 중요성이 증가한다.

2. 히프원알파(HIF1α)

저산소 환경에서 발현되는 전사인자로써, 다양한 혈관형성인자(VEGF, ANGPTL4, ANG2 등)의 발현을 유도하는 상위 단백질이다. 저산소 환경이 형성되는 망막병증환자에서 발현의 증가가 보고되어 있다.

3. 혈관내피성장인자(VEGF)

혈관내피성장인자는 혈관 생성을 유도하는 물질중 하나로써, 망막병증환자에서 발현의 증가가 보고되어 있다. 따라서, 항체제제(anti-VEGF 항체)로 개발되어 안구에 직접 주사하는 방법으로 망막병증 치료제로 사용되고 있다.

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