- KAIST-서울대학교병원 공동연구팀, 체계적 예측하는 최초의 컴퓨터 방법론 개발

- 새로운 암 유발 대사물질 발견의 길 열어, 암 대사 기반 암 진단 및 치료 기여할 전망

- 생명공학 및 유전학 분야 대표 국제학술지인 게놈 바이올로지 誌에 논문 게재

암은 정상세포와 다르게 세포내 비정상적인 축적을 통해 유발되는 대사 반응을 하며, 암의 치료 및 진단을 목적으로 이런 암 대사반응에 대해 다방면으로 연구되고 있다. 이에 KAIST 연구진이 컴퓨터를 통해 24개 암종에 해당하는 1,043명의 암 환자에 대한 대사 모델 구축에 성공했다.

KAIST 생명화학공학과 김현욱 교수, 이상엽 특훈교수 연구팀이 서울대학교병원 고영일 교수, 윤홍석 교수 및 정창욱 교수 연구팀과의 공동연구를 통해, 암 체세포 유전자 돌연변이와 연관된 새로운 대사물질 및 대사경로를 예측하는 컴퓨터 방법론을 개발했다고 18일 밝혔다.

최근 암 유발 대사물질(oncometabolite)*의 발견과 이를 표적으로 하는 신약들이 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받으며 주목받고 있는데, 이에는 급성 골수성 백혈병의 치료제로 사용되고 있는 ‘팁소보(성분명: 아이보시데닙)’ 및 약물 ‘아이드하이파(성분명: 에나시데닙)’가 포함된다.

*암 유발 대사물질 (oncometabolite): 세포 내 비정상적인 축적을 통해 암을 유발하는 대사물질. 이러한 대사물질들은 특정 유전자 돌연변이의 영향으로 대사 과정 중에 비정상적으로 높은 농도로 축적되며, 이러한 축적은 암세포의 성장과 생존을 촉진함. 기존 연구에서 확인된 주요 암 유발 대사물질로는 2-하이드록시글루타레이트(2-hydroxyglutarate), 숙시네이트(succinate), 푸마레이트(fumarate) 등이 보고됨.

하지만, 암 대사 연구와 새로운 암 유발 대사물질 발굴에는 대사체학 등의 방법론이 필요하며, 이를 대규모 환자 샘플에 적용하기 위해서는 상당한 시간과 비용이 소요된다. 이러한 이유로, 암과 관련된 많은 유전자 돌연변이들이 밝혀졌음에도, 그에 상응하는 암 유발 대사물질은 극소수만 알려져 있다.

김현욱 교수 공동연구팀은 세포 대사 정보를 예측할 수 있는 게놈 수준의 대사 모델*에 국제 암 연구 컨소시엄에서 공개하고 있는 암 환자들의 전사체 데이터를 통합해, 24개 암종에 해당하는 1,043명의 암 환자에 대한 대사 모델을 성공적으로 구축했다.

*게놈 수준의 대사모델: 세포의 전체 대사 네트워크를 다루는 컴퓨터 모델로서,　세포 내 모든 대사반응에 대한 정보가 담겨 있으며, 다양한 조건에서 세포의 대사 활성을 예측하는 것이 가능

공동연구팀은 1,043명의 암 환자 특이 대사 모델과 동일 환자들의 암 체세포 돌연변이 데이터를 활용해, 다음의 4단계로 구성된 컴퓨터 방법론을 개발했다 (그림 1). 첫 단계에서는 암 환자 특이 대사 모델을 시뮬레이션해, 환자 별로 모든 대사물질들의 활성을 예측한다. 두 번째 단계로는 특정 유전자 돌연변이가 앞서 예측된 대사물질의 활성에 유의한 차이를 일으키는 짝을 선별한다. 세 번째 단계로, 특정 유전자 돌연변이와 연결된 대사물질들을 대상으로, 이들과 유의하게 연관된 대사경로를 추가로 선별한다. 마지막 단계로서, ‘유전자-대사물질-대사경로’ 조합을 완성해, 컴퓨터 방법론 결과로써 도출하게 된다.

이번 논문의 공동 제1 저자인 이가령 박사(現 다나파버 암센터 및 하버드 의과대학 박사후연구원)와 이상미 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)는 “이번 연구에서 개발된 방법론은 암 환자 코호트의 돌연변이 및 전사체 데이터를 토대로 다른 암종에 대해서도 쉽게 적용될 수 있으며, 유전자 돌연변이가 대사경로를 통해 어떻게 세포대사에 변화를 일으키는지 체계적으로 예측할 수 있는 최초의 컴퓨터 방법론이라는 데 큰 의의가 있다” 한다고 말했다.

또한 KAIST 김현욱 교수는 “이번 공동연구의 결과는 향후 암 대사 및 암 유발 대사물질 연구에서 중요한 참고 자료로 활용될 수 있을 것”이라고 강조했다.

한편 이번 논문은 바이오메드 센트럴(BioMed Central) 社가 발행하며, 생명공학 및 유전학 분야의 대표적 국제학술지인 게놈 바이올로지(Genome Biology, JCR 분야 상위 5% 이내)에 게재됐다. 논문명은 Prediction of metabolites associated with somatic mutations in cancers by using genome-scale metabolic models and mutation data이며 저자는 이가령(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이상미(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이성영(서울대학교병원, 공동저자), 정창욱(서울대학교병원, 공동저자), 송효진(서울대학교병원, 공동저자), 이상엽(한국과학기술원, 공동저자), 윤홍석(서울대학교병원, 교신저자), 고영일(서울대학교병원, 교신저자), 김현욱(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 9명이며 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구 배경

ㅇ 정상세포의 대사와 구분되는, 비정상적인 대사는 암의 주요 특징 중 하나이며, 특히 변이된 대사로 인해 암이 유발될 수 있다. 이를 근거로, 암 대사는 활발히 연구가 진행되 왔었으며, 암 대사 내 주요 효소를 표적으로 하는 항암제까지 개발되었다.

ㅇ 암의 대사를 실험적으로 연구하기 위해서는 유전체 및 대사체 등 시간과 비용이 많이 드는 방법론들이 필요하다. 이번 연구에서는, 기존에 전 세계적으로 수집된 암 환자의 유전체 및 전사체 데이터를 이용하여, 효율적이면서 체계적인 방법으로 암 대사를 연구하고자 하였다.

ㅇ 아울러, 지금까지 확립된 암 유발 대사물질들은 유전자 돌연변이와 모두 연관이 있는 것으로 확인되었다. 그러나 암과 관련된 많은 유전자 돌연변이들이 밝혀졌음에도, 그에 상응하는 암 유발 대사물질은 극소수만 알려져 있다.

□ 연구내용

ㅇ 본 연구에서는 선행연구를 통해 개발된, 게놈 수준의 인간 대사모델을 이용하여, 24가지 암종에 대한 1천 명 이상의 암 환자 특이 대사모델을 구축하였으며, 이들 모델들을 이용하여, 각 암 환자들의 대사 상태를 예측하였다.

ㅇ 각 암 환자의 대사 예측 데이터와 이들의 유전자 돌연변이 데이터를 이용하여, 각 암 종별로 돌연변이가 어떤 대사물질 및 대사경로와 연관되어 있는지를 통계 분석법을 통하여 파악하였다.

ㅇ 본 공동연구에서 개발된 컴퓨터 방법론은 서울대학교병원에서 수집한 급성골수성백혈병 환자와 신장암 환자의 전사체, 유전체 및 대사체 데이터를 이용하여 검증하였다. 컴퓨터 방법론을 통해 예측된 유전자-대사물질 쌍을 기 확보한 환자 유래 데이터들과 비교 분석한 결과, 각 유전자의 돌연변이 여부에 따라, 예측된 대사물질의 농도가 유의미하게 달라짐을 확인하였다.

ㅇ 이렇게 검증된 컴퓨터 방법론을 통해, 18개 암종을 대상으로 4천여 개 이상의 유전자-대사물질-대사경로 조합을 예측하였으며, 이들 예측 데이터는 향후 암 유발 대사물질 및 대사 기반 항암표적 연구를 위한 참고 데이터로 이용될 수 있다.

ㅇ 또한 치료제가 부족한 뇌암에 대해서는, 뇌암 관련 대표적인 유전자 돌연변이들과 유의미하게 연관된 것으로 예측된 대사물질 및 대사경로들을 출판된 논문 데이터와 비교하여 검증하였다. 그 결과, 본 컴퓨터 방법론을 통해 예측된 대사물질 및 대사경로의 약 70%는 보고된 논문 데이터와 일치함을 확인함으로써, 본 컴퓨터 방법론의 예측 성능을 검증하였다.

KAIST 홍보실 제공